169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
169170 8 vegyületek tápadalékokként is jól használhatók állati takarmányokban, valamint a szarvasmarhák emlőgyulladásának kezelésében is jól beváltak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az előnyösnek talált vegyületek perorális adagolás esetén is 5 hatásosan szívódnak fel. A találmány szerinti eljárás továbbfejlesztéseként gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő oly módon, hogy az új vegyületeket, mint hatóanyagokat, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal vagy vivő- 10 anyagokkal vagy hígítószerrel, adott esetben más, a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott anyagokkal, kívánt esetben pedig más hatóanyagokkal is keverjük. Az új vegyületeket, illetve az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket 15 egyaránt adhatjuk perorálisan vagy parenterálisan. A gyógyászati készítményeket szilárd alakban, például kapszulák, tabletták vagy drazsék vagy cseppfolyós alakban, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában állíthatjuk elő. A 20 humángyógyászatban, a baktérium okozta fertőzések kezelésében a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket parenterálisan, 5-200 mg/kg/nap, előnyösen pedig 5-20 mg/kg/nap mennyiségben, osztott adagokban, például napjában 25 3-4-szer adhatjuk. Az új vegyületeket olyan dózisegységekben adhatjuk, amelyek például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmaznak alkalmas, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag(ok) vagy kötőanyag(ok) mellett. A dózisegységeket 30 cseppfolyós készítmények, például oldatok vagy szuszpenziók alakjában állítjuk elő. Egyes 3-helyettesített 7-[a-(2-amino-metil-fenil) - acetamido ]-cefalosporánsav-származékok [lásd a 72/66326 sz. holland szabadalmi leírást, Farmdoc 76374T] egy sor, parenterális adagolásra alkalmas cefalosporint szolgáltatnak, amelyek széles hatásspektrummal rendelkező hatékony származékok. Korlátozott vízoldhatóságuk (<2 mg/ml) azonban krisztalluriához (kristályok megjelenéséhez a vizeletben) vezetett még akkor is, ha az antibiotikumokat parenterálisan, könnyen disszociáló oldható származék alakjában adták. A találmány célkitűzése volt ezért olyan, a fentiekkel egyenértékű hatékonyságú vegyületek előállítása, amelyek vízoldhatósága a zwitterion alakban nagyobb. A találmány szerinti eljárással az I általános képlettel leírható 7-[a-(2-amino-metil-l-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienÜ)-acetamido]-cefalosporánsavak állíthatók elő. Az új vegyületek közül sok bizonyult a megfelelő fenilszármazéknál jobb oldékonyságúnak és a 0,1 mólos, 7,0 pH-jú foszfát kiegyenlítő oldatban elvégzett rutinvizsgálatok tanúbizonysága szerint közülük soknak az oldhatósága haladja meg a 7 mg/ml értéket, amint azt az alábbi összehasonlító táblázatban a megfelelő fenilszármazék oldhatóságával egybevetve kimutatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példákban kívánjuk szemléltetően bemutatni. A megadott hőmérsékletek végig Celsius fokokat jelentenek. A „Skellysolve B" lényegében n-hexánból álló, 60 és 68 C° között forró petroléter párlat. Az IR-120 Amber lite IR-120 néven is szerepel és szulfonsavgyököket tartalmazó erős kationcserélő gyanta. Az Amber lite IR-120 a kereskedelmi R= (I) képlet Példa szerinti vegyület Oldhatóság mg/ ml R= (I) képlet Példa szerinti vegyület Oldhatóság mg/ml (Z)+ Oldhatóság mg/ml (a) 1. 16,0-16,8 (a) 18. 4,1 4,4 (1) (b) 2. 3,0 (b) 19. 8,7 3,5 (2) (c) 3. 23-26 (c) 20. 9,7 1,9 (3) (d) 4. 4,3 - 4,6 (d) 21. 7,6 0,9 (4) (e) 5. 8 (e) (í) (g) 22. 23. 24. 7,7 9,0 8,4 3,6 +25 C°-on 4 órán át 0,1 mólos, 7,0 pH-jú foszfát pufferoldatban keverve — 0,45 /u-os Milipore szűrőn szűrve - spektroszkópiásan értékelve saját standard oldata ellenében. (l)Ezt a vegyületet (BB-S150-nek is nevezik) az 1972. augusztus 31-i keltű, 285 764 ügyiratszámú amerikai bejelentésben igényelték. (2) Ezt* a vegyületet (BB-S226-nak is nevezték) az 1972. augusztus 30-i keltű, 284 792 ügyiratszámú amerikai bejelentésben igényelték. (3) Ezt a vegyületet (MR-S94-nek is nevezték) a 72/06326 sz. holland szabadalomban igényelték (Farmdoc 76 374T). (4) Ezt a vegyületet (MR-S96-nak is nevezték) a 72/06326 sz. holland szabadalomban igényelték (Farmdoc 76 374T). 4
