169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
51 16917° 52 talált: C =51,00%, H= 5,10%, N =15,00%, S =10,12%. A következő 25., 26. és 27. példák reakcióvázlatait a megfelelő feliratú ábrán mutatjuk be. 5 25. példa 7-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-l,4- 10 -ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l,3,4--tiadiazol-2-merkapto-metü)-3-cefem-4-karbonsav (61) előállítása 1,10 g (0,0041 mól) 3-jelű vegyület és 0,80 g 15 (0,0044 mól) 2,4-dinitro-fenol 40 ml etil-acetátban készített és kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 0,90 g (0,0044 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és a keveréket 25 C°-on 3 órán át keverjük. A csapadékként kivált diciklohexil-karbamidot szűrőn 20 gyűjtjük, míg a szűrletet 45 C°-on és 15 mm nyomáson bepárolva, az aktivált észtert olaj alakjában kapjuk meg, amelyet 30 ml THF-ban oldunk. Ezután 1,22 g (0,0037 mól) 7-amino-3--(1,3,4-tiadiazol-2-merkapto-metil)-3-cefem-4-karbon- 25 savat és 1,03 ml (0,0074 mól) trietil-amint feloldunk 20 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban, és ezt az oldatot hozzáadjuk az aktivált észter oldatához. Az így kapott elegyet 25 C°-on 18 órán át 30 keverjük. Ezután a THF-t 40 C°-on és 15 mm nyomáson eltávolítjuk, és a 10 ml térfogatú sűrítményt 5 x 100 ml éterrel mossuk, majd 40%-os foszforsav oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. E keveréket 6 x 100 ml etil-acetáttal kivonatoljuk, a kivona- 35 tokát egyesítjük, vízzel, majd ezt követően telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül 40C°-on és 15 mm nyomáson 20 ml térfogatig bepároljuk, és 30 ml Skellysolve B-vel hígítjuk. A csapadékként kiváló 6i-jelű terméket szűrőn gyűjtjük és 16 órán 40 át vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítjuk. A kitermelés 1,4 g (65,4%) fehér por. Az infravörös és mágneses magrezonancia színképek összhangban állnak a vegyület szerkezetével. Op. = 135C° (lassú bomlás). 45 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-merkapto-metil)-3-cefem-4-karbonsav (7i) előállítása 50 1,30 g (0,00226 mól) 6i-jelű vegyület és 3,0 ml trifluor-ecetsav oldatát 0 C°-on egy órán át keverjük, majd az oldatot 200 ml éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot szűrőn gyűjtjük. Az így kapott 55 trifluor-acetát sót 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját híg ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. A gumiszerű maradékot a feldolgozás után 25 ml acetonitrillel triturálva 370 mg (34,5%) mennyiségű fehér port kapunk. 60 Ezt a terméket 25 C°-on, 16 órán át vákuumban foszfor-pentoxidon szárítva, a kapott vegyület lassú bomlás közben 135C°-on olvad. A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképe összhangban áll a vegyület szerkezetével. 65 Elemzés a C19 H 21 N 5 04S3 • H 2 0 összegképlet alapján számított: C = 45,85%, H = 4,65%, N = 14,07%, talált: C =45,71%, H =4,52%, N =14,12%. E vegyület mgiml-ben kifejezett egyensúlyi oldékonysága desztillált vízben 4,28, a pH = 7,0 foszfát kiegyenlítő oldatban pedig 5,85. 26. példa 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(5-hidroxi-metil-l,3,4--tiadiazol-2-merkapto-metil)-3-cefem-4--karbonsav (7j) előállítása A 8. példában ismertetett módszert követjük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a terméket a feldolgozás befejezésekor vízből kapjuk meg, 340 mg mennyiségű (29,8%) vörösesbarna por alakjában. További termék frakciót kapliatunk a szűrlet feldolgozása révén, ily módon még 230 mg (20,0%) anyagot kapunk, a 7j vegyület sárga kristályos hemihidrátja alakjában. A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképei összhangban állnak a vegyület szerkezetével. Op. = 150 C° (lassú bomlás). Elemzés a C2 oH 2 3N 5 05S3 • 1 1/2 H 2 0 összegképlet alapján számított: C = 44,75%, H = 4,88%, N =13,05%, talált: C =44,84%, H =4,63%, N= 12,75%. A második frakcióként kapott termék az elsővel megegyező tisztaságú. E termék infravörös és mágneses magrezonancia színképei is megfelelnek a vegyület szerkezetének. 27. példa 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-merkapto-metil)-3-cefem-4-karbonsav (7h) előállítása A 8. példában ismertetett módszert alkalmazzuk, azonban azzal az eltéréssel, hogy a terméket 15 ml acetonitrilből kapjuk meg. A kitermelés 100 mg 7h-jelű vegyület, világos vörösbarna por alakjában (19,1%). A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképei összhangban állnak a vegyület szerkezetével. Op. = 160C° (lassú bomlás). Elemzés a C19 H 22 N 6 0 4 S 2 • 2H 2 0 összegképlet alapján számított: C =46,17%, H = 4,88%, N =16,38%, talált: C =45,76%, H =5,25%, N =16,85%. 26
