169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
25 169170 26 7 -a min o - 3 {1 ,2,3-triazol-5-il-tiometü)-3-cefem-4-karbonsavat feloldunk 600 ml metil-alkoholban és 40 ml tömény sósavoldatban. Aktívszenes kezelés után az oldatot 1,5 liter jeges vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal kivonatoljuk. A vizes fázist a metil-alkohol eltávolítására csökkentett nyomáson bepároljuk. A hideg vizes sűrítmény pH-ját ezután 20% nátrium-hidroxid oldattal lassan 4,0-re állítjuk be, amikor is a termék kristályosodik. A kristályokat szűrőn gyűjtjük, vízzel és metil-alkohollal mossuk, majd vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítjuk. A kitermelés ll,4g. A mágneses magrezonancia színkép vizsgálata azt mutatja, hogy az így tisztított termék szennyezésként kb. 7 mól% 7-amino-cefalosporánsavat tartalmaz. A fentiek szerint kapott ll,4g termékkel megismételjük az ismertetett tisztítási műveletet, amelynél 425 ml metil-alkoholt, 28 ml tömény sósavoldatot és 1 liter jeges vizet használunk. Ily módon 8,0 g terméket kapunk. E termék mágneses magrezonancia színképe teljes mértékben megfelel a kívánt terméknek és a 7-amino-cefalosporánsav szennyezés nyomát sem mutatja. Elemzés a C10 HisNsO 3 S2 összegképlet alapján: számított: C =38,42%, N = 22,40%, H = 3,55%, talált: C =39,06%, H = 3,56%, N = 22,05%, H2 0 =1,78%, C =38,53%, H = 3,51%, N =21,60%. 10 15 20 25 30 35 7-amino-3-[2-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (4i) előállítása 2-merkapto-l ,3,4-tiadiazol előállítása Goerdeler, J. Ohm és O. Tegtmeyer [Berichte, 89, 1534 (1956)] eljárását alkalmazzuk. 40 100 mg rézpor 160 ml 48%-os hidrogén-bromidban készült, -7 C°-os oldatához lassan, kis adagokban és váltakozva adunk hozzá másfél óra leforgása alatt 1,36 g (0,1 mól) 2-amino-l,3,4-tiadiazolt (Eastman) és 32 g nátrium-nitritet. A keveréket 45 1 1/2 órán át 0C°-on, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül pH-ját 50%-os kálium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk be. A keveréket ezután szűrjük és a szűrletet éterrel, 6 órán át folyamatosan kivonatoljuk. Az étert 15 mm 50 nyomáson és 25 C° hőmérsékleten elpároljuk. A szilárd anyagot 40 ml etil-alkoholban oldjuk, és az oldatot 5g tiokarbamiddal kezeljük. A kezelt oldatot ezután 11/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd hozzáadunk 65 ml víz- 55 ben oldott 4,5 g kálium-hidroxidot és az így kapott keveréket további 11/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Az alkoholt 15 mm nyomáson és 32 C° hőmérsékleten elpároljuk, és a vizes maradékot tömény sósavoldattal pH = 3,5-ig 60 savanyítjuk. A rendszert most 2 órán át jégfürdőn hűtjük, amikor is sárga kristályok alakjában 3,5 g 2-merkapto-l ,3,4-tiadiazol válik ki. Op. = 125— -127 C . Az infravörös és mágneses magrezonancia színképek megfelelnek a vegyület szerkezetének. 65 7-amino-3-[2-( 1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (4i) előállítása 8,1 g (0,03 mól) 7-amino-cefalosporánsav és 3,5 g (0,03 mól) 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol 200 ml 0,1 mólos, 6,5pH-jú foszfát kiegyenlítő oldatban készített szuszpenziójához keverés közben 5,4 g (0,064 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A keveréket nitrogén-légkörben 55 C°-on addig keverjük, amíg minden szilárd anyag fel nem oldódott. A keverést ezután még további 3 órán át folytatjuk, majd az oldatot 5 C°-ra hűtjük, és pH-ját jégecettel 5-re állítjuk be. A rendszert most 2 órán át pihentetjük, és a szilárd anyagként kiváló 7-amino -3-[2-(l ,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav terméket szűrőn gyűjtjük. A kitermelés 9g. Op. = >140 C° (lassú bomlás). A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképe összhangban van a vegyület szerkezetével. 7-amino-3-[2-(5-hidroxi-metil-1,3,4--tiadiazolü)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (4j) előállítása 1 -hidroxi-acetil-tioszemikarbazid előállítása 18,2g (0,2 mól) tioszemikarbazid és 30,4 g (0,4 mól) glikolsav keverékét 2 órán át alapos keverés közben 80—90 C°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és hideg abszolút etil-alkohollal mossuk. A szilárd anyagot szűrőn gyűjtjük és levegőn szárítjuk. A légszáraz anyag mennyisége 40 g. Ezt a terméket 100 ml forró 50%-os etil-alkoholból átkristályosítva 23 g kristályos, 189-190 C°-on olvadó 1-hidroxi-acetil-tioszemikarbazidot kapunk. Elemzés a C3 H 7 N 3 OS összegképlet alapján számított talált: C =24,18%, N = 28,21%, C =24,08%, N = 27,67%, H = 4,74%, S =21,51%, H = 4,50%, S =21,35%. A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképe megfelel a vegyület szerkezetének. 2-acetoxi-metil-5-amino-l,3,4-tiad iázol előállítása 22,4 g (0,15 mól) 1-hidroxi-acetil-tioszemikarbazid és 60 ml acetil-klorid keverékét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 40 C°-on addig melegítjük (kb. 2 óra), amíg a szilárd anyag fel nem oldódik. Az acetil-kloridot ezután csökkentett nyomáson (15 mm) és 40C°-on eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml jeges vízzel elkeverjük. E keverék pH-ját 10%-os kálium-hidroxid oldattal 9,2-re állítjuk be, és a kiváló csapadékot szűrőn gyűjtjük, majd a nyers terméket abszolút etil-alkoholból átkristályosítjuk. Levegőn végrehajtott szárítás után 6g kristályos, 191-192 C°-on olvadó 2-acetoxi-metil-5-amino-l,3,4-tiadiazolt kapunk. 13
