169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

3 169170 4 megfelelő szabad savvá vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk. A II általános képletű 3-tiol-7-amino-cefalosporánsav közbenső vegyületet oly módon állíthatjuk elő, hogy a 7-amino-cefalosporánsavban vagy 5 sójában a 3-acetoxi-csoportot a megfelelő heterociklusos tiolra vagy annak sójára kicseréljük. Az észtercsoport kicserélése tiolcsoport ellenében ismert reakció, és azt előnyösen vizes oldatban, melegítés közben hajtjuk végre. 10 • A kívánt végtermeieket ezután úgy kapjuk meg, hogy a II általános képletű közbenső vegyület 7-amino-csoportját önmagában ismert módszerek valamelyikével a III általános képletű savnak megfelelő acilezőszerrel acilezzük. 15 A II általános képletű közbenső vegyület kívánt esetben az acilezési reakciót megelőzően könnyen hasítható észterévé vagy annak savaddíciós sójává alakítható. Az ilyen észterek előállítására szolgáló eljárások az irodalomban megtalálhatók és a 20 penicillin- és cefalosporin-kémiában járatos szakember előtt jól ismertek. Az egyik, a legelőnyösebb, könnyen hidrolizálható észterek, nevezetesen a pivaloil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, metoxi-metil-, acetonil- és fenacil-észterek előállítására különösen 25 alkalmas, előnyös módszert a 3 284 451 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ennek szerzői a nátrium-cefalotin észterezését írják le a megfelelő aktív klór- vagy brómvegyülettel (például fenacil-bromiddal, klór- 30 -acetonnal, klór-metil-éterrel, pivaloil-oxi-metil-kloriddal, acetoxi-metil-kloriddal), amit a tienil-ecetsav oldallánc enzimes eltávolítása követ. Egy másik jó módszernél a 7-amino-cefalosporánsav trietil-amin-sóját közvetlenül reagáltatják az aktív halogén- 35 -vegyülettel, amint azt az 1 229 453 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismerteti. Még előnyösebb módszer a II általános képletű vegyület átalakítása szililészterré, például a 3 249 622 lajstromszámú Amerikai Egyesült Államok-beli 40 szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel. A szililésztercsoportot azután az acilezési reakciót követően hidrolízissel vagy alkoholízissel távolíthatjuk el. Az acilezési reakció előtt a III általános képletű 45 acilezőszer aminocsoportját szokványos B amino-védőcsoporttal védjük meg. E célra a peptid-szintézisekben vagy a 2-fenil-glicinből kiinduló számos a-amino-benzil-penicillin-szintézis bármelyikében alkalmazott védőcsoport típust használhatjuk, ame- 50 lyek a reakció befejeztével könnyen távolíthatók el. Ilyen alkalmas amino-védő- vagy amino-lekötő-csoportok például a t-butoxi-karbonil-, karbobenzil-oxi-, 2-hidroxi-l-nafto-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil-, 2-etoxi-karbonil-l-metil-vinil- és a 2-metoxi- 55 -karbonil-1 -metil-vinil-csoport. Különösen értékes amino-lekötő-csoport a proton, mint például az „A" képletű vegyületben. Előnyös amino-védőcsoportok a t-butoxi-karbonil-cs»port, a proton és a /J-diketon vagy a 60 (3-ketoészter — lásd az 1 123 333 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást vagy a 3 325 479 és a 3 316 247 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokat — például a metil-aceto-acetát, vagy a 71/24714 számú japán szabadalmi leírás 65 szerint a /3-ketoamid. Ha védőcsoportként a t-butoxi-karbonil-, 0-ketoészter-, 0-diketon- vagy (3-ketoamid-csoportokat alkalmazzuk, előnyös, ha a II általános képletű vegyülettel, vagy annak észterével vagy sójával végrehajtott reakciót megelőzően a lekötött aminocsoportot tartalmazó acilezősavat, például etil- vagy izobutil-klórformiáttal, vegyes anhidriddé alakítjuk. Az acilező kapcsolási reakció befejeztével a B amino-védőcsoportot önmagukban ismert módszerek segítségével alakíthatjuk át a kívánt I általános képletű termékké, így például a t-butoxi-karbonil-csoportot hangyasav alkalmazásával, a karbobenzil-oxi-csoportot katalitikus hidrogénezéssel, a 2-hidroxi-l-naftokarbonil-csoportot savas hidrolízissel, a triklór-etoxi-karbonil-csoportot jégecetes közegben végrehajtott cinkporos kezeléssel, a protont semlegesítéssel stb. távolíthatjuk el. Nyilvánvaló, hogy a fent említettekkel egyenértékű más funkciós amino-lekötőcsoportokat is alkalmazhatunk és az ilyen csoportok e célra történő alkalmazása ugyancsak a találmány oltalmi körébe esik. Valamely cefalospörin 7-amino-csoportjának acilezése jól ismert reakció és a III általános képletű vegyülettel funkcionálisan egyenértékű, a primer aminocsoportok acüezésére közönségesen használt bármely acilezőszer alkalmazható a találmányunk szerinti eljárásban. A szabad sav megfelelő acilező-származékaira példák a megfelelő savanhidridek, a vegyes anhidridek, például az alkoxi-hangyasav-anhidridek, a savhalidok, a savazidok, az aktív észterek és az aktív tioészterek. A szabad savat úgy is kapcsolhatjuk a II általános képletű vegyülettel, hogy előbb a szabad savat N,N'-dirnetil-klórformínium-kloriddal reagáltatjuk, vagy enzimek alkalmazásával kezeljük, vagy valamely N,N'-karbonil-diimidazollal vagy valamely N,N'-karbonil-ditriazollal vagy karbodiimid reagenssel, például N,N'-diizopropil-karbodiimiddel, N^í'-diciklohexil-karbodiimiddel vagy N-ciklohexil-N'-(2-morfolino-etil)-karbodiimiddel [vö. Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1967 (1955)], vagy alkil-aminnal [vö. R. Buijle and H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition 3, 582 (1964)] vagy valamely izoxazolium sóval [vö. R. B. Woodward, R. A. Olofson and H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)], vagy valamely keténiminnel [vö. C. L. Stevens and M. F. Műnk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)] vagy hexaklór-ciklotrifoszfatriazinnal vagy hexabróm-ciklotrifoszfatriazinnal [3 651 050 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), vagy difenil-foszforil-aziddal [DPPA, J. Amer. Chem. Soc, 94, 6203-6205 (1972)]. A szabad savval egyenértékű másik vegyület valamely megfelelő azolid, azaz a megfelelő sav olyan amidja, amelynek amid-nitrogénje legalább két nitrogénatomot tartalmazó kváziaromás öttagú gyűrű tagja, így például az imidazol, a pirazol, a triazolok, a benzimidazol, a benzotriazol és ezek helyettesített származékai. Az azolid előállítás általános módszerének példájaként szolgáljon a következő módszer: N,N'-karbonil-diimidazolt valamilyen karbonsavval szobahőmérsékleten, tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetil-formamidban, vagy más, ezekhez hasonló inert 2