169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására
3 169159 4 érjük el, ha az eredeti ACTH4 _j 0 szekvenciából álló peptid L-arginin- vagy L-lizin-csoportját a megfelelő D-aminosav-csoportra cseréljük ki. Meglepő módon most azt találtuk, hogy a pszichofarmakológiai aktivitás jelentős mértékű megnövekedését érhetjük el azáltal is, hogy az eredeti ACTH4 _ 10 aminosav-szekvenciából álló peptid vagy a fent idézett leírásokban ismertetett bármely más módosított peptid L-Glu(Q)- vagy L-His-aminosav-csoportját a megfelelő D-aminosav-csoportra cseréljük ki. A jelen találmány tárgya tehát eljárás olyan (I) általános képletű peptidek és peptid-származékok A-Glu(Q )-His-X (I) előállítására, amelyekben a Glu(Q)- vagy His-aminosav-csoportok egyike D-izomer-alakú, és amelyek képletében AH-L-Met-, H-L-Met(-O)-, H-L-Met(-K)2 )-, dezamino-Met-, dezamino-Met(-K))-, dezamino-Met(-K)2 )-csoportot vagy H 2 N-B-CO- általános képletű csoportot és ebben B egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkuidén- vagy 1-4 szénatomos alkilén-csoportot,Qhidroxil- vagy aminocsoportot, X hidroxilcsoportot, 1-4 szénatomos alkilrészt tartalmazó (N-fenilalkil)-amino-csoportot vagy egy -L-Phe-Y általános képletű csoportot és ebben Y hidroxilcsoportot vagy dekarboxi-lizil-csoportot, továbbá -L-Lys-R, -D-Lys-R, -L-Arg-R vagy -D-Arg-R csoportot és ezekben R hidroxilcsoportot, -L-Trp-OH, -L-Trp-Gly-OH, -L-Phe-OH, -L-Phe-Gly-OH csoportot, továbbá 1-4 szénatomos alkil-részt tartalmazó (N-fenilalkil)-aminovagy (N-j3-indolil-alkil)-amino-csoportot képvisel, a találmány kiterjed a fenti meghatározásnak megfelelő peptidek és peptidszármazékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak, továbbá N-(l-4 szénatomos)-alkanoil-származékaik, N-helyettesítétlen vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-helyettesített amidjaik, valamely 1-18 szénatomos alkanollal vagy fenil-Cl—4 szénatomos) alkanollal képezett észtereik előállítására is. A fenti meghatározásban szereplő nem-aminosav jellegű csoportok, tehát a (N-fenilalkil)-amino-, (N-aminoalkil)-amino- és (N-béta-indolil-alkil)-amino-csoportok főként abban különböznek az ismert aminosav-gyököktől, hogy hiányzik belőlük a karboxilcsoport. Az eredeti ACTH4 _i 0 aminosav-szekvenciából álló peptid L-Glu vagy L-His aminosav-csoportjának a megfelelő D-Glu vagy D-His aminosav-csoportra történő kicserélése útján a vegyület pszichofarmakológiai aktivitása tapasztalataink szerint általában háromszorosára növekszik. Ha ezt a módosítást a fentebb idézett holland szabadalmi közzétételi iratokban ismertetett peptidek esetében hajtjuk végre, akkor ezeknél is megfelelő mértékű további aktivitás-növekedést tapasztalunk. A találmány szerinti eljárással előállítható új peptidek sorában különösen ki kell emelni azokat az új peptideket, amelyekben a hisztidin-csoport fordul elő D-alakban, akár az eredeti ACTH4_10 5 szekvenciát tartalmazó peptidek, akár a fentebb idézett holland szabadalmi közzétételi iratokban ismertetett módosított peptidek esetében. Különösen erős pszichofarmakológiai aktivitásúaknak bizonyultak az alábbi peptidek: 10 H-L-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-L-Phe-OH dezamino-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-L-Phe-OH 15 H-L-Met(->02 )-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Tra H-L-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Tra, H-L-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg-20 (vagy L-Lys)-PPA, H-L-Met(-K))-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-L-Phe-OH, H-L-Met-D-Glu-L-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-L-Phe-OH, 25 H-0-Ala-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-L-Phe-OH, dezamino-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-L-Arg(vagy L-Lys)-Tra és a megfelelő szulfoxidok és szulfonok, 30 H-L-Met-L-Glu-D-His-L-Phe-D-Lys-L-Phe-OH és a megfelelő szulfoxidok és szulfonok. A találmány értelmében az új peptidek és peptid-származékok a peptidkémiában általában 35 használatos eljárási műveletekkel állíthatók elő. A találmány szerinti peptidek előállítására célszerűen alkalmazható eljárást az alábbiakban foglaljuk össze: a) valamely oly vegyületet, (aminosavat, illetőleg 40 pepiidet) amelynek karboxilcsoportja szabad, egyéb reakcióképes csoportjai azonban védve vannak, egy oly vegyülettel (aminosavval, peptiddel vagy aminnal) kondenzálunk, amelynek egy szabad aminocsoportja van, egyéb reakcióképes csoportjai azon-45 ban védve vannak, mimellett a kondenzációs reakciót valamely kondenzálószer jelenlétében folytatjuk le, b) valamely oly vegyületet (aminosavat vagy pepiidet), amelynek karboxilcsoportja aktiválva 50 van, egyéb reakcióképes csoportjai pedig adott esetben védve vannak, egy oly vegyülettel (aminosavval, peptiddel vagy aminnal) kondenzálunk, amelynek egy szabad aminocsoportja van és egyéb reakcióképes csoportjai adott esetben védve van-55 nak, c) valamely vegyületet (aminosavat vagy peptidet), amelynek egy szabad karboxilcsoportja van, mimellett egyéb reakcióképes csoportjai adott esetben védve vannak, egy oly vegyülettel (aminosav-60 val, peptiddel vagy aminnal) .kondenzálunk, amelynek egy aminocsoportja aktiválva van, mimellett egyéb reakcióképes csoportjai adott esetben védve vannak, majd a szükséghez képest eltávolítjuk a reakcióter-65 mékből a jelenlevő védőcsoportokat. 2
