169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
13 169158 14 Rf 0,43 (8 : 2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben, szilikagélen). 2. Boc-Gly-Glu<OtBu)-His-N2H 3 Az A) példa második bekezdésében leírt módon dolgozunk, Boc-Gly-Glu(OtBu)-His-OMe hidrazin-hidráttal való reagáltatása útján. Rf 0,32 (10 : 4 : 5 arányú amilalkohol-izopropanol-víz oldószer-rendszerben szilikagélen). F) A fenti C) és D) példákban leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával az alábbi vegyületeket is: 1. Boc-Ala-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 Rf 0,33 (10:4:5 arányú amilalkohol-izopropanol-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). 2. Boc-(a-Me)Ala-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 Rf 0,31 (10 : 4 : 5 arányú amilalkohol-izopropanol-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). 3. Dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 Rf 0,52 (4:1 :1 arányú butanol-ecetsav-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). G) Boc-Met-Gln-His-N2 H 3 A C) példa 1. bekezdésében leírt módon a Boc-Met-OH védett aminosavat a H-Gln-His-Ome észterrel (előállítva a megfelelő Z-védett peptidből, Helv. 44,476, 1961 szerint) kapcsoljuk 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezés útján, így a Boc-Met-Gln-His-OMe védett peptid-észtert kapjuk, ezt azonnal tovább reagáltatjuk hidrazin-hidráttal a C) példa második bekezdésében leírt módon. Igya Boc-Met-Gln-His-N2 H 3 hidrazidot kapjuk. Rf 0,28 (10:4:5 arányú amilalkohol-izopropanol-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). H) H-Phe-D-Arg-OH 1. Z-Phe-D-Arg(N02 )-OMe 12,8 g H-D-Arg(N02 )-OMe • HCl 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát +5 C° hőmérsékletre hűtjük, majd 4,8 g trietil-amint adunk hozzá. A képződött trietü-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szűrlethez 20 g Z-Phe-ONP védett aminosavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük, majd a dimetil-formamid egy részét ledesztilláljuk és a maradékot 400 ml etilacetát és víz elegyével hígítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vizes citromsavoldattal, ammónium-hidroxiddal, végül vízzel mossuk, azután szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és petroléter elegyéből átkristályosítjuk, a kapott kristályos termék 89-93 C°-on olvad. Hozam: 15,2 g. Rf 0,62 (8 :2 arányú benzol-etanol oldószer-rend szerben, szilikagélen). 2. Z-Phe-D-Arg(N02 )-OH 5 g fenti módon kapott dipeptidet dioxánban oldunk és 1,1 mólekvivalens nátrium-hidroxid hozzá-5 adásával elszappanosítjuk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd n sósavoldattal 2 pH-értékre savanyítjuk és tízszeres mennyiségű vízzel hígítjuk. Az elegyet 0 C° hőmérsékletre hűtjük, 3 óra hosszat keverjük, majd a kivált szilárd terméket szűréssel elkü-10 lönítjük és megszárítjuk. 3,1 g terméket kapunk, amely 118—121 C°-on olvad (bomlás közben). Rf 0,11 (8:2 arányú benzol-etanol oldószer-rendszerben, szilikagélen). 15 3. H-Phe-D-Arg-OH • acetát A fenti módon kapott Z-Phe-D-Arg(N02 )-OH 1 g-ját 20 ml 90%-os ecetsavban oldjuk és 100 mg 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk az 20 oldathoz. Két napig hidrogéngázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, majd a kapott fekete színű reakcióelegyet „Hyflo" szűrőanyag-rétegen keresztül leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot terc-butanol és víz 1 :1 arányú elegyében oldjuk, majd 25 liofilizáljuk. 0,4 g dipeptid-acetátot kapunk. Rf 0,21 (4 :0,75 :0,25 :1 arány« butanol-piridin-ecetsav-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). 4. A 3. bekezdésben leírttal egyező módon az 1. be-30 kezdés szerint előállított Z-Phe-D-Arg(N0 2 )-OMe észtert H-Phe-D-Arg-OMe • acetáttá alakítjuk át. Rf 0,40 (4 :0,75 :0,25 : 1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). 35 K) H-Phe-D-Lys(Boc)-OH 1. Z-Phe-D-Lys(Boc)-OBzl 17,7 g H-D-Lys(Boc)-OBzl • HCl kiindulási anyag-40 ként való felhasználásával, a H) példa 1. bekezdésében leírt módon állítjuk elő a Z-Phe-D-Lys(Boc)-OBzl dipeptidet. A nyers terméket etilacetát és éter elegyéből történő átcsapással tisztítjuk, olajszerű terméket kapunk 72% hozammal. 45 R f 0,54 (9 :1 arányú benzol-etanol-oldószer-rendszerben, szilikagélen). 2. H-Phe-D-Ly<Boc)-OH 50 2g Z-Phe-Lys(Boc)-OBzl 50 ml metanollal készített oldatához 0,2 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátort adunk és 5 óra hosszat hidrogéngázt buborékoltatunk az elegyen keresztül. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet szá-55 razra pároljuk. Rf 0,31 (4 :0,75 :0,25 :1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). Hozam: 95%. 60 L) H-Phe-D-Lys(Boc)-Trp-OH és származékai 1. Z-Phe-DLys(Boc)-Trp-OH 4,6 g Z-Phe-ONP 60 ml dimetil-formamiddal készí-65 tett oldatához 4,4 g H-G-Lys(Boc)-Trp-OMe észtert 7
