169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
9 169158 Táblázat folytatása 10 Peptid Adag 1. meg/állat kísérlet s.c. 0 óra után 2_ kísérlet 2 óra után 3. kísérlet 4 óra után Viszonylagos hatás 4-10 ACTH = 1 H-/3-Ala-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH 0,3 8 0,1 9 9 8 8 7 500 H-Met-Glu-His-Phe-D-Lys-L-Amf 1 9 0,3 9 9 8 7 4 100 H-Met(-02 )-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH 0,1 10 0,03 9 9 7 7 5 1000 Dezamino-Met-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH 0,1 8 0,03 10 0,01 9 8 10 6 8 7 2 1000 Dezamino-Met(-> 0 2 )-Glu-His-Phe-D-Lys-Phe-OH 0,03 9 0,01 9 0.003 8 9 7 6 8 5 3 >3000 Az alkalmazott védőcsoportok illetőleg aktiváló csoportok megjelölésére az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: 25 Példák a kiindulási anyagok előállítására: A) Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 z = benziloxi-karbonil-csoport Boc = terc-butiloxi-karbonil-csoport tBu = terc-butil-csoport Me = metil-csoport ONP = p-nitrofeniloxi-csoport Su = szukcinimido-csoport Lgyéb csopo rtok megjelölésére az alábbi rövidítések szer Igáinak Anif = (N-1-fenil-izopropil)-amino-csoport (az amfetaminból származó csoport) Tra PEA = (N-j3-indolil-etil)-amino-csoport (a triptaminból származó csoport) = (N-fenil-etil)-amino-csoport PPA - (N-fenil-propil)-amino-csoport HPEA = (N-p-hidroxi-fenil-etil)-amino-csoport dezamino-Met = dezamino-metionil(vagy 7-metiltio-butiril)-csoport dezamino -Met(-> O) = dezamino-metionil-szulfoxid-csoport dezamino-Met(-> 02 ) = dezamino-metionil--szulfon-csoport. 30 35 40 45 50 55 60 65 Boc-Met-Glu(OtBu)-His-OMe 10.52 g Boc-Met-N2 H 3 75 mi dimetil-formamiddal készített oldatát 0 C° hőmérsékletre hűtjük, 23.6 ml tetrahidrofuránnal készített 3,4 n sósavoldatot adunk hozzá, azután -20 C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 5,85 ml (43,3 millimól) izoamil-nitritet adunk az elegyhez. A reakcióelegyet -20 C° hőmérsékleten 7 percig keverjük, majd hozzáadjuk 17,05 g H-Glu(OtBu)-His-OMe • 2 HCl 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához és ehhez az elegyhez annyi trietil-amint adunk, hogy az elegy végső pH-értéke 6,9 legyen. Ezt az elegyet azután 3 napig keverjük 0 C° hőmérsékleten, majd a kivált trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát-víz elegyben oldjuk, a vizes réteget elkülönítjük, az etilacetátos réteget vízzel kétszer mossuk és a vizes fázisokat egyesítjük, majd 25-25 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A fentiek során kapott etilacetátos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és 100 ml térfogatra bepároljuk, majd 0 C° hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált terméket elkülönítjük, op.: 138-142 C°. Hozam: 70%. Rf 0.59 4:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz oldószer-rendszerben, szilikagélen). 2. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 3,7 g fenti módon kapott metilésztert 70 ml metanolban oldunk és az oldathoz 3,7 ml hidrazin-hidrátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízzel keverjük, majd megszárítjuk. Rf 0,39 10:4:5 amilalkohol-izopropanol-víz elegyben, szilikagélen. Hozam: 909Í. 5
