169158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására - antidepresszáns
5 169158 6 Az aminocsoportot oly módon aktiválhatjuk, hogy foszfit-amiddá alakítjuk, történhet az aminocsoport aktiválása az ismert „foszfor-azo" módszerrel is. A fent említett kondenzációs reakciók lefolytatására általában alkalmazott módszerek a következők lehetnek: a karbodiimid-módszer, az azid-módszer, a vegyes anhidrides módszer és az aktivált észteres módszer, amint ezt E. Schroder és K. Lüfcke, „The Peptides", I.köt., 1965 (Acad. Press) ismerteti. Alkalmazható az új peptidek és peptidszármazékok előállítása során Merrifield úgynevezett ,',szilárd-fázis módszere" is, amelyet a J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963) közleménye ismertet. Azokat a reaktív csoportokat, amelyeknek á reakcióban való részvételét nem kívánjuk, hatásosan védhetjük az ilyen célokra ismert és a reakció után könnyen eltávolítható védőcsoportok alkalmazásával, a védőcsoportok eltávolítása ismeretes módon például hidrolízis vagy redukció útján történhet, így például a karboxilcsoport megvédése metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzilalkohollal vagy p-nitro-benzilalkohollal való észterezés, vagy pedig amiddá történő átalakítás útján. Az amid-védőcsoport azonban nehezen távolítható el és ezért ajánlatos ezt a védőcsoportot csupán a végső pepiid C-terminális aminosavában jelenlevő karboxilcsoport védelmére, vagy pedig a glutaminsav gamma-karboxilcsoportjának a védelmére alkalmazni. Ilyen esetekben a peptid-szintézis termékeként közvetlenül az (I) általános képletnek megfelelő peptid amidját kapjuk. Az aminocsoportok védelmére általában savcsoportok, például az alifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbonsavakból, mint ecetsavból, benzoesavból vagy piridin-karbonsavból levezethető savcsoportok,'továbbá a szénsavból levezethető savcsoportok, mint az etoxi-karbonil-, benziloxikarbonil-, terc-butiloxi-karbonil- vagy p-metiloxi-benziloxi-karbonü-csoport, vagy pedig a szulfonsavakból levezethető savcsoportok, mint a benzolszulfonil-, vagy p-toluolszulfoniltípusú savcsoportok alkalmazhatók, felhasználhatók azonban ilyen célra másfajta 45 csoportok is, mint például helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy aralkilcsoportok, például benzil- vagy trifenilmetil-csoport, valamint az o-nitro-fenilszulfenil-, 2-benzoil-l-metil-vinil- és hasonló csoportok is. 50 Igen ajánlatos az arginin guanidin-csoportját, a lizin epszilon-aminocsoportját, valamint a hisztidin imidazolcsoportját is megvédeni, bár ez nem feltétlenül szükséges. Az ilyen célra alkalmazott szoká- 55 sos védőcsoportok például a terc-butiloxikarbonilvagy a tozilcsoport a lizin epszilon-aminocsoportjának megvédésére, a nitrocsoport az arginin guanidino-csoportjának megvédésére, továbbá a benzil-, dinitro-fenil- vagy tritilcsoport a hisztidin imidazol- 60 csoportjának megvédésére. A védőcsoportok lehasítása különféle szokásos módszerekkel történhet, a szóbanforgó csoport természetétől függően. így például lehasíthatjuk a védőcsoportokat trifluorecetsavval, enyhe reduk- 65 cióval, például katalizátor, mint palládium jelenlétében történő hidrogénezéssel, vagy pedig jégecetben brómhidrogénsawal. A találmány szerinti eljárással a metionilszulf-5 oxid- vagy dezamino-metionilszulfoxid-csoportot N-terminális csoportként tartalmazó peptideket a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-peptidekből állíthatjuk elő, önmagukban ismert enyhe oxidációs módszerekkel, például híg hidrogén-peroxidoldat 10 vagy valamely persav segítségével. Az ilyen oxidációs reakció termékeként a megfelelő S- és R-szulfoxid (vagyis d- vagy 1-szulfoxid) elegyét kapjuk, amelyet azután a szokásos módszerekkel választhatunk szét az egyes diasztereomer vegyületekre. 15 A metionin vagy dezamino-metionin S- vagy R-szulfoxidjának (tehát a d- vagy 1-szulfoxidnak) valamely H-Glu(X)-His-Phe-D-Arg- (vagy D-Lys) -Y általános képletű peptiddel - ahol X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel— tör-20 ténő kapcsolása útján közvetlenül kaphatjuk a megfelelő enantiomer termékeket. A találmány szerinti, N-terminális csoportként metionilszulfon- (Met-^02 ) vagy dezamino-metionilszulfon (dezamino-Met-^02 ) csoportot tartalmazó. 25 peptidek legcélszerűbben a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-peptidek önmagában ismert módon, például hidrogén-peroxiddal vagy valamely persawal való oxidációja útján állítható elő. A találmány szerint előállított peptidek vagy 30 peptidszármazékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóit oly módon állítjuk elő, hogy a peptidek vagy peptidszármazékot valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen savval, például sósavval, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, borkősawal vagy citromsawal reagáltatjuk. Amint ezt fentebb már röviden ismertettük, a találmány szerint előállítható peptidek és peptidszármazékok, valamint ezeknek a fenti meghatározásnak megfelelő funkcionális származékai értékes pszichofarmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így ezek a vegyületek gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását, ami azt jelenti, hogy ezeket a vegyületeket elsősorban antidepresszáns szerekként alkalmazhatjuk gyógyászati célokra. Igen alkalmasnak bizonyultak ezek.a vegyületek olyan mentális rendellenességek kezelésére, amelyekben a mentális teljesítmény stimulálása kívánatos, mint például bizonyos típusú neurózisok és öregkori mentális gyengeség (szenilitás) esetében. A találmány szerint előállítható peptidek és peptidszármazékok, gyógyászati célokra parenterális, orális, szublingvális, rektális vagy intranazális úton adhatók be. Előnyösen parenterális alkalmazás céljaira szolgáló készítményeket állítunk elő, ebből a célból a hatóanyagot valamely erre alkalmas folyadékban oldjuk, szuszpendáljuk vagy emulgáljuk. Megfelelő segédanyagok és/vagy töltőanyagok alkalmazásával azonban orális, szublingvális, rektális vagy intranazális beadásra alkalmas készítményeket is előállíthatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható peptideket vagy peptidszármazékokat' parenterális beadás esetén előnyösen napi 0,01 mcg/kg és 50mcg/kg adagokban alkalmazhatjuk, az egyes pep-3
