169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169157 .Jgfák Nemzetközi osztályozás: »SP Bejelentés napja: 1973. III. 05. (AO-352) C07C 103/52 ^^^P Hollandiai elsőbbsége: w% 1972.111.08.(72.03042) //" :• ' ' ' ' ' '••-..•' > ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1978.1. 31. Feltaláló: Greven Hendrik Marie vegyész, Heesch, Hollandia Tulajdonos: AKZO N. V., Arnhem, Hollandia Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új értékes pszichofarmakológiai tulajdonságokkal rendelkező peptidek és peptidszármazékok előállítására. Az European Journal of Pharmacology 2, 14 (1967) egyik közleményéből ismeretes, hogy a természetes adreno- 5 kortikotrop hormon (ACTH) bizonyos peptid-fragmentjei gátolják a feltételes menekülési reflex kioltását. Különösen az ACTH 1 — 10. aminosavait tartalmazó peptidek bizonyultak hatásosnak ilyen szempontból. Azt találták továbbá, hogy az első 10 három aminosav (Ser-Tyr-Ser) teljesen hiányozhat anélkül, hogy a hatás nagymértékben csökkenne. A közlemény azzal a következtetéssel zárul, hogy az ACTH 4-10. aminosav-sorozatát tartalmazó peptid, azaz a H-Met-Glu-His-Phe-Arg(vagy Lys)-Trp-Gly-OH 15 a fent említett hatást létrehozott legrövidebb peptid, amelynek feltehetően kulcsfontossága van a hatás létrejöttében. Az ACTH 4-10. aminosav-sorozatát tartalmazó 20 peptid nem csupán a fent említett pszichofarmakológiai hatással rendelkezik, hanem enyhe MSH-hatást is kifejt, ami az ilyen típusú ACTH-részeknél gyakori. Bár az MSH-hatást kifejtő peptidek kis dózisban történő alkalmazása során jelent- 25 kező hatás emberen eddig nem ismeretes, kutatásokat végeztek olyan peptidek előállítására, amelyek legalább ugyanolyan pszichofarmakológiai hatást mutatnak, azonban MSH-hatást egyáltalán nem, vagy csökkent mértékben váltanak ki. 30 72 02 278 számú közzétett holland szabadalmi bejelentésünkben már közöltük, hogy az ACTH 4-10. aminosav-sorozatát tartalmazó peptid N-terminális aminosav-része (L-Met-) D-Met-, L- vagy D-Met(-O)-, L- vagy D-Met(-*02

)-, dezamino-Met-, dezamino-Met(-K))-, dezamino-Met(^-02

)- vagy H2N-B-CO- csoporttal (ahol B 1-16 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoportot jelent), például glicil-, valil-, alanil-, /3-alanil- vagy (a-Me)-alanil-csoporttal váltható fel anélkül, hogy az aktivitás megváltozna. Ha az L-Met-csoportot D-Met-, metionilszulfoxid. metionilszulfon, dezamino-metionil, dezamino-metionilszulfoxid, dezamino-metilnilszulfon- vagy /3-alanil-csoportra cseréljük, a pszichofarmakológiai hatás fokozódik. Azt tapasztaltuk, hogy ha az ACTH 4-10. aminosav-részének megfelelő peptid C-terminális -Trp-Gly-OH csoportját -L-Phe-OH, -L-Phe-Gly-OH vagy N-fenilalkilamino-csoportra cseréljük, a kapott származék az alapvegyületnél lényegesen nagyobb mértékben gátolja a feltételes menekülési reflex kioltását. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy ha az ACTH 4—10. aminosav-sorozatának megfelelő peptid C-terminális -Trp-Gly-OH csoportját Y csoportra cseréljük (ahol Y jelentése azonos a későbbiekben közölttel), a kapott vegyület pszichofarmakológiai hatása körülbelül háromszorosa lesz az alapvegyületének. A hatás tovább növelhető, ha a kapott vegyület N-terminális L-Met-csoportját meg-169157