169118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-cefem -4-karbonsav-származékok előállítására
19 168118 20 terálisan, az antibiotikumok adagolására szokásos eljárások szerint adagolhatok, általában mintegy 5-200 mg/kg/nap, előnyösen mintegy 5—20 mg/kg/nap mennyiségben osztott dózisban, például naponta háromszor-négyszer. A vegyületek például 5 125—500 mg aktív alkotórészt tartalmazó dózisegységekben megfelelő, fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy vivőanyagokkal együtt adagolhatok. A dózisegységek folyékony,készítmények, mint oldatok vagy szuszpenziók, vagy szilárd készít- 10 menyek, mint tabletták vagy kapszulák lehetnek. így, még további szempont alapján a találmány tárgya gyógyászati készítmény, mely előzőekben meghatározott I általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tártai- 15 maz. A készítmények előnyösen 125—500 mg aktív cefalosporint tartalmazó dózisegységek. A találmány tárgya továbbá módszer állatok kezelésére, Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok okozta betegségek gyógyítására, mellyel az 20 állatoknak az I általános képletű vegyületeket antibakteriálisan hatásos mennyiségben adagoljuk. A találmányt a következő példák szemléltetik. 25 30 35 Az eljárással 284,4 g félszilárd habot kapunk mely vékonyréteg-kromatográfia, infravörös és mág neses magrezonancia-spektrum szerint lényegéber tiszta 7-(D-a-karboxi-metoxi-acetamido-fenil-acetanü do)-cefalosporánsav. 2. példa Az előbbi példában kapott termék és 2,8 litei izopropanol oldatához 460 ml metanolban oldotl 45,9 g (0,562 mól) vízmentes nátrium-acetátol adunk, mellyel nagytérfogatú, zselatinszerű csapa dék képződik. A szuszpenziót további csapadél képződésére 5 percig keverjük, majd 1 óra hosszal állni hagyjuk. A szilárd terméket szűrjük, 1 : ( arányú metanol és izopropanol oldatával, és ezutár izopropanollal mossuk, és végül szobahőmérsék léten, vákuumban több óra hosszat szárítjuk. A kapott 244 g szilárd termék vékonyréteg -kromatográfia és mágneses magrezonancia-spektrun szerint lényegében tiszta 7-(D-a-karbometoxi-acet amido-fenil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó. 1. példa 228 g (0,562 mól) 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-cefalosporánsav (cefaloglicin), 62,2 g (0,562 mól) diglikolanhidrid és 3,3 liter aceton elegyét szobahőmérsékleten 1,1/2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet az oldhatatlan anyagoktól leszűrjük, a szűrletet 30 C° alatti hőmérsékleten vákuumban betöményítjük és a kapott gumiszerű maradékot 4,4 liter etil-acetát és 3,2 liter víz elegyében keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 2,2 liter etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 30 C° alatti hőmérsékleten vákuumban szárazra bepároljuk. 40 össze 3-18. példák A következő 7-amino-cefalosporánsav- vagy 7-amino-3-dez acetoxi-cefalosporánsav-származékok az 1. példában leírt eljárással analóg módon megfelelő 7-(D-a-amino-fenil-acetamido)-cefalosporánsav vagy megfelelő 3-dezacetoxi-vegyületből kiindulva megfelelő III vagy IV általános képletű ciklusos anhidriddel reagáltatva állíthatók elő. Mindegyik vegyületet infravörös- és mágneses magrezonancia-spektroszkópiával azonosítottuk. A példa vegyületeit a "XXI általános képlet jellemzi, melyet a következő táblázatban foglalunk Példa R2 a -alk'-X-alk^R3 3. H 4. -OCOCH3 5. H 6. -OCOCH3 7. -OCOCH3 8. H 9. -OCOCH3 0. -OCOCH3 11. H H H H H H H H H H H H H H H H H H H -CH2 -0-CH 2 -COOH -CH2 -S-CH 2 -COOH -CH2 -S-CH 2 -COOH -^CH2 CH 2 COOH -(CH2 ) 3 COOH -(CH2 ) 3 COOH -CH(CH3 )-0-CH(CH 3 )-COOH -CH2 -S-CH 2 -COOH O -CH2 -S-CH 2 -COOH I o 10
