169108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxi-propionsavszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. VIII. 21. (ME-1765) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1973. VIII. 21. (P 23 42 118.3) Közzététel napja: 1976. IV. 28. Megjelent: 1978.1.31. 169108 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 59/26, C 07 C 69/67, C 07 C 103/178, C 07 D 211/46 Feltalálók: Dr. Schacht Erich vegyész.Lauterbach Gunter laboráns, dr. Mehrhof Werner vegyész, dr. Nowak Herbert vegyész, dr. Simane Zdenek vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás fenoxi-propionsav-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű fenoxipropionsav-származékok és ezek savakkal vagy bázisokkal alkotott, fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására — ahol a szubsztituensek jelentése a következő: 5 Q hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, R hidrogénatom vagy metilcsoport, Z hidroxilcsoport, -OR1 vagy -NHCH 2CH 2 OH csoport és R1 1-4 szénatomos aikil- vagy l-metil-4-piperidil- 10 -csoport. Azt találtuk, hogy a felsorolt vegyületek jő elviselhetőségük mellett figyelemreméltó koleszterinszint-csökkentő, trigliceridszint-csökkentő és enzimaktiváló tulajdonsággal rendelkeznek. 15 Hasonló hatású az I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű kereskedelmi forgalomban levő Clofibrate elnevezésű készítmény, amely a 3 262 850 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból vált ismeretessé. A találmány 20 szerinti hatóanyagok koleszterinszint-csökkentő és gliceridszint-csökkentő hatása azonban jóval erősebb, mint a Clofibrate-é. A hivatkozott hatásokat Levine és munkatársai módszerével a következő irodalmi forrás szerint határoztuk meg: Automation 25 in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, 1967, Mediád New York, 25-28. E módszer szerint a 2-[4-(p-klór-fennoximetil)-fenoxi]-propionsav 30 mg/kg dózis esetén patkányon 47%-os koleszterinszint-csökkenést idéz elő, míg egyébként azonos 30 feltételek mellett 100 mg/kg dózisú Clofibrate mindössze 12%-os hatást mutat. A Noble és Campbell szerzők által kidolgozott módszer szerint (Clin. Chem., 16. kötet, 1970. 166-170.) a 2-[4--(p-klór-fenoximetil)-fenoxi]-2-metil-propionsav 30 mg/kg dózis esetén patkányon 48%-os trigliceridszint-csökkenést idéz elő, míg a Clofibrate azonos dózisban egyébként azonos körülmények között csupán 15%-os trigliceridszint-csökkenést vált ki. Ennek folytán az I általános képletű fenoxipropionsav-származékok és fiziológiailag elfogadható sóik gyógyszerként. vagy más gyógyszerek előállításánál közbenső termék alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás az I általános képletű fenoxipropionsav-származékok és savakkal vagy bázisokkal alkotott fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezhető, hogy egy II általános képletű fenolt - ahol Q jelentése a fenti -egy III általános képletű vegyülettel - ahol X halogénatom, szabad vagy észterezett hidroxilcsoport, Hal klór-, bróm- vagy jódatom és R továbbá Z jelentése a fenti - vagy Z szubsztituensként hidroxil-csoportot és R szubsztituensként metilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására egy haloformmal és acetonnal kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk vagy egy IV általános képletű fenolt - ahol Q jelentése a fenti -V általános képletű vegyülettel - ahol X, R és Z jelentése a fenti- reagáltatunk vagy egy VI álta-169108
