169107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. VI. 28. (ME-1643) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. VI. 30. (267 858) Közzététel napja: 1976. IV. 28. . Megjelent: 1978.1.31. 169107 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/04 Feltaláló: Firestone Raymond Armond vegyész, Fanwood, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and CO., Rahway, INC., New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján 1 2 A találmány tárgya új eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására a kiindulási anyagok epimerizálása útján. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletű vegyületekben Rí észter-védőcsoportot jelent, míg R' jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport. R! előnyösen a jS-laktám-gyűrű károsodása nélkül, enyhe körülmények között lehasítható védőcsoportot jelent. E védőcsoportok a penicülin-kémiában általánosan ismertek. A yédőcsoportok legelőnyösebb képviselője a p-metoxi-benzil-csoport. Az (I) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-észterek új és értékes cefalosporin-antibiotikumok előállításának közbenső termékei, illetve kiindulási anyagai. A leírásban a következő nomenklatúrát használjuk a (XVI) képletű vegyületet 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavnak nevezzük. A (XVII) képletű vegyületet - amely a 3-as helyzetben nem tartalmaz helyettesítőt - 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavnak nevezzük. A (XVII) képletű vegyület 3-as helyzetben szubsztituált származékait ennek megfelelően 7-amino-3-R-cef-3-em-4-karbonsavnak nevezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket — a konfigurációt is figyelembe véve — az (IA), illetve (IB) általános képletekkel is felírhatjuk. Az (IA) általános képletű vegyületekben a pontozott vonal azt jelenti, hogy a hidrogénatomok a 0-laktám-gyűrű síkja alatt helyezkednek el, míg az amino-csoporthoz csatlakozó kihúzott vonal azt jelenti, hogy ez a csoport a gyűrű síkja fölött helyezkedik el. A 5 cefalosporin-kémiában általánosan alkalmazott jelölésmód szerint az (I) általános képletű vegyületek konfigurációja mindig az (IA) általános képletnek felel meg, ugyanis a fermentációs eljárások során minden esetben az (IA) általános képletnek meg-10 felelő konfigurációjú vegyületek képződnek, és ezek rendelkeznek biológiai aktivitással. Az (IB) általános képletű vegyületekben ezzel szemben az amino-csoport és a 6-os helyzetű hid-15 rogénatom a-konfigurációban (azaz a gyűrű síkja alatt), míg a 7-es helyzetű hidrogénatom 0-konfigurációban (azaz a gyűrű síkja fölött) helyezkedik el. Ezt a konfigurációt a továbbiakban „epi"-konfigurációnak nevezzük. 20 Nyilvánvaló, hogy a fenti térbeli ábrázolásmód nem tünteti fel teljes pontossággal a molekula térszerkezetét. Az általános gyakorlatban azonban a biológiailag aktív cef-3-em-4-karbonsavakhoz mindig az (IA) általános képletnek megfelelő, ún. „nor-25 mái" konfigurációt rendelik, és a pontozott vonallal jelölt kötéseket a-, míg a kihúzott vonallal jelölt kötést /J-helyzetnek nevezik. Ezt a nomenklatúrát alkalmazzák a 7-es helyzetben egy vagy két szubsztituenst tartalmazó cef-3-em-4-karbonsavak 30 térszerkezetének megjelölésére. 169107