169086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású szinergetikus gyógyászati készítmények előállítására

169086 célszerűen 5:1. Találmányunk a fenti két komponensből (azaz a szulfonamidból és a potenciátorból) álló, valamint egy vagy több további komponenst is tartalmazó készítmények előállítására egyaránt kiterjed. 5 Az antibakteriális készítményeket a találmányunk tárgyát képező eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a komponenseket egymással összekeverjük, a szulfonamidot és a potenciátort célszerűen 1:1 és 40:1 közötti, előnyösen 5 :1 súly- 10 arányban alkalmazhatjuk. A komponensek összekeverését önmagában ismert módon végezzük el. A találmányunk szerint előállítható készítmények jó elviselhetőségükkel és alacsony toxicitásukkal tűnnek ki és Gram-pozitív, valamint Gram- 15 -negatív baktériumok ellen egyaránt hatékonyak. A készítmények pl. az alábbi mikroorganizmusok ellen hatásosak: Coli- és Proteus-bacillusok, Klebsiella Aerobacter és Enterococcusok, különösen pl. Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabiks, 20 Klebsiella pneumoniae, Aerobacter aerogenes, valamint Streptococcus faecalis. A készítmények baktériumos fertőzések, különösen az üregekben és a húgyutakon fellépő fer- 25 tőzések gyógyítására és megelőzésére, alkalmazhatók. A készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolhatok. Patkányon 200 mg/kg 5 :1 arányú N-szulfanilil-1-etil-citozin és 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-ben- 30 zil)-pirimidin, illetve 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5--dimetoxi-benzil)-pirimidin keverék orális beadagolása esetén nagyon jó hatást tapasztaltunk. A kombináció aktivitása E. coli ellen a vizeletben 92-szer, illetve 174-szer nagyobb mint 200 mg/kg N-(5-nit- 35 ro-2-furfurilidén)-l-amino-hidantoin hatása és 20,3-szor, illetve 37-sizer erősebb mint megfelelő mennyiségű (azaz 167 mg/kg) potencirozatlan N-szulfanilil-1 -etil-citozin aktivitása. 40 A találmányunk szerint előállítható hatóanyag-kombinációt a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokkal (pl. víz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, 45 talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) képezett készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. 50 oldat, szuszpenzió, vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények sterilezhetők, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló-szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) tártai- 55 mázhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása önmagában ismert módon történhet. A humán gyógyászatban felhasználásra kerülő tabletták pl. 400 mg N-szulfanilm-l-etil-citozint és 60 80 mg 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibenzil)-pirimidint tartalmazhatnak, a gyermekgyógyászatban felhasználható tabletták a fenti mennyiségek 50%-át. A napi dózis az adott eset követelményeitől függ és tág határokon belül változtatható. 65 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa N-szulfanilil-1-etil-citozin és 2,4-diamino-5-(3,4,5--trimetoxi-benzil)-pirimidin hatóanyag-keveréket 5 :1 arányban tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására: a) Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Hatóanyag Mannit Tejcukor Avicel Tilóz Talkum Magnéziumsztearát 480 mg 30 mg 120 mg 5 mg 14 mg 1 mg 240 mg 50 mg 50 mg 147 mg 3 mg 9 mg 1 mg 650 mg 500 mg A hatóanyagot az Avicel, a tejcukor és adott esetben a kukoricakeményítő egy részével összekeverjük. A keveréket vizes vagy alkoholos-vizes tilóz-oldattal granuláljuk, szárítjuk és a többi komponens hozzáadása mellett tablettákká préseljük. b) Alábbi összetételű injekciós oldatokat (5 ml) állítunk elő: Hatóanyag Nátriumhidroxid Dietanolanún Injekciós célokra alkalmas ad. 480,0 mg 480,0 mg 59,1 mg -- 155,4 mg 5ml Az ampullákat nitrogén alatt letöltjük és autoklávban 120C°-on sterilezzük. c) Alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő: Hatóanyag 240,0 mg 480 mg Metilcellulóz 2,5 mg 5 mg Talkum 4,0 mg 8 mg Primojel 7,5 mg 15 mg Magnéziumsztearát l,0mg 2 mg 255,0 mg 510mg A hatóanyagot metilcellulóz-oldattal megnedvesítjük és összegyúrjuk. A masszát granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumhoz Primojel, talkum és magnéziumsztearát elegyét keverjük. A zselatin-kapszulákat automata kapszula-töltőgépen töltjük le. 2. példa N-szulfanilil-1-etil-citozint és 2,4-diamino-5-(4--amino-3,5-dimetoxibenzil)-pirimidin-dihidrokloridot 2