169069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás folyékony halmazállapotú lipofil gyógyszer-hatóanyagok szilárd készítménnyé alakítására

169069 kai nem rendelkező emulgeálószerek jöhetnek tekintetbe. Általában nem ionos vagy anionos felületaktív anyagok, például polioxietilén-szorbitán-oleátok, glicerin-zsírsav-monoészterek, nátrium-laurilszulfát, nátrium-dioktil-szulfoszukcinát és hasonlók bizonyultak előnyöseknek. A szilárd por alakú vivőanyagot is a kívánt felhasználási célnak megfelelően választjuk, mind a hatóanyaggal, mind az emulgeálószerrel szemben közömbös szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek tekintetbe. Gyógyszerkészítmények esetében a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok, mint keményítő, kaolin-félék, talkum, nagy diszperzitású kovasav és hasonlók kerülhetnek elsősorban alkalmazásra. A szilárd készítménynek a kívánt alakba való hozatala önmagukban jól ismert módszerekkel történhet, a hatóanyag stabil vizes emulzióját a szilárd por alakú vivőanyaggal homogén masszává gyúrjuk össze, majd a szokásos módon szemcsésítjük és/vagy tablettákká sajtoljuk. Alkalmazhatunk azonban — a készítmény kívánt felhasználási módjától függően — más, ugyancsak ismert alakítási módszereket, például extrudálást, kockákká vagy más alaktestekké történő sajtolási és hasonlókat is. A sajtolás útján kapott tablettákat bármilyen kívánt típusú bevonattal (cukorszirup, lakk stb.) a szokásos módon, például drazsírozóüstben történő bevonás útján drazsékká vagy — ugyancsak ismert rnódon — száraz bevonattal ellátott tablettákká is alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. Az 1. példában ismertetjük azt a gyakorlati módszert is, amellyel az adott esetben választott emulgeálószer optimális mennyiségét meghatározzuk. Ugyanilyen módon jártunk el a többi példában is az emulgeálószer megválasztása és alkalmazandó mennyiségének megállapítása során. emellett azt találtuk, hogy az emulgeálószer koncentrációjának további növelésével a határfelületi feszültség további lényeges mértékű csökkenést már nem mutat. Ezekből az adatokból megállapítható, hogy klofibrát nátrium-laurilszulfáttal történő emulgeálása esetén az emulgeálószert a vizes fázis folyadéktartalmára számítva körülbelül 0,08-0,1% koncentrációban kell alkalmazni. Az alábbiak során ennek megfelelően járunk el. .:• 10 súlyrész 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etilésztert 0,1 súlyrész nátrium-laurilszulfáttal homogén eleggyé keverünk össze, majd 6 súlyrész zselatin-nyákkal (ezt a szokásos módon készítjük, például 240 g zselatin, 360 g iontalanított víz és 15 600 g 96%-os etanol felhasználásával) emulziót készítünk, nagy fordulatszámú (12 000 fordulat/perc) keverő vagy a gyógyszeriparban használatos kolloidmalom segítségével. A fenti módon kapott 16,1 súlyrész stabil emuln.C zióhoz 3,6 súlyrész magnézium-triszilikátot, 11 súlyrész nagydiszperzitásu kovasavat (Aerosil 300) és 1 súlyrész mikrokristályos cellulózt (Avicei pH-102) keverünk és a homogenizált masszát szitán átnyomva, a szokásos módon szemcsésítjük és meg-K szárítjuk. 26,9 súlyrészt száraz granulátumot kapunk. A kapott száraz granulátumhoz 1 súlyrész burgonyakeményítőt, 1 súly rész talkumot, 1 súlyrész mikrokristályos cellulóz (Avicei pH-102) és ,; 0,1 súlyrész nagydiszperzitásu kovasav (Aerosil 300) homogén por alakú keverékét adjuk, majd ezt az anyagot (összmennyisége 30 súly rész, klofibrát-tartalma 10 súlyrész) a szokásos módon 0,75 egyenkénti súlyú 0,25 g klofibrát-tartalmú tablettákká ^5 sajtoljuk. A kész tablettákat drazsírozóüstben, a szokásos szuszpenziós eljárással drazsírozzuk, tablettánként 0,05 g szárazanyagtartalomnak megfelelő bevonat felvitelével. így 0,80 g egyenkénti súlyú, 0,25 g 40 klofibrát-hatóanyagot tartalmazó drazsékat kapunk. 1. példa 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etilésztert tartalmazó drazsék előállítása. 45 A 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etiíészter (az Egészségügyi Világszervezet által elfogadott nemzetközi szabad elnevezéssel: klofibrát, olajszerű halmazállapotú, antikoleszterinémiás gyógyszer- 50 -hatóanyag) emulgeálására nátrium-laurilszulfátot alkalmazunk. Ennek optimális mennyiségét a következő módon állapítjuk meg: A klofibrát és a víz közötti határfelületi feszültség (De Nouy-féle tenziométer segítségével 55 20C°-on mérve) 20,7 din/cm. A találmány szerinti eljárás szempontjából kielégítő stabilitású emulziót akkor kapunk, ha ezt a határfelületi feszültséget 10 din/cm körüli, előnyösen 7 din/cm körüli értékre csökkentjük. Ha a vizes fázisban 0,05% nátrium- 60 -laurilszulfátot oldunk, akkor a fenti módon mért határfelületi feszültség 12,5 din/cm-re csökken, ha az emulgeálószer koncentrációját 0,1%-ra növeljük, akkor a határfelületi feszültség 7,0 din/cm lesz. Ez az érték már jól kielégíti a fenti feltételeket, 65 2. példa 50 súlyrész folyékony olajszerű tokoferolt (E-vitamin) 0,30 súlyrész polioxietilén-szorbitán-monooleáttal homogén eleggyé keverünk össze, majd 60 súlyrész zselatin-nyákkal emulziót készítünk. A kapott stabil emulziót 40 súlyrész magnézium-triszilikát, 20 súlyrész nagydiszperzitásu kovasav (Aerosil 300), 15 súlyrész mannit és 5 súlyrész mikrokristályos cellulóz (Avicei pH-102) homogén por alakú keverékével masszává gyúrjuk össze, a masszát szitán átnyomva szemcsésítjük és megszárítjuk. A kapott száraz granulátumból az 1. példában leírt módon 0,3 g egyenkénti súlyú, 0,1 g hatóanyagtartalmú tablettákat sajtolunk. 3. példa 30 súlyrész metilpentinolt (3-metil-pent-l-in-3-ol, olajszerű halmazállapotú, hipnotikus és szedatív hatású szer) 1,0 súlyrész polioxietilén-szorbitán-tri-3