169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
67 169032 68 29. példa 1,0 g 70-{D-a-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 10 ml aceton elegy éhez 0,8 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 óra 5 hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 2 n sósavval 2,5 pH-ra beállítjuk, a képződött csapadékot leszűrjük és szárítjuk. A 70-(2,2-dimetil- 5-oxo-4-fenil-1,3-diaza-1 -ciklopentil)-3-metoxi- 10 -3-cefem-4-karbonsavat mint színtelen terméket kapjuk. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, rendszer: n-butanol, piridin, ecetsav, víz 40 : 24 : 6 : 30): 15 Rf = 0,40. 32. példa 0,5 g 3-metoxi-7/3-fenilracetil-amino-3-cefem4-karbonsavat tartalmazó száraz ampullát vagy fiolát a következő módon készítjük: összetétel (1 ampullára vagy fiolára) 35 3-metoxi-7/5-fenil-acetiI-aminO' -3-cefem4-karbonsav mannit 0,5 g 0,05 g 20 30. példa 0,100 g 70-(D-a-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav és 5 ml abszolút metilén-klorid szuszpenziójához 0,0364 g trietil-amint adunk és 10 percig keverjük, miközben az anyag feloldódik. A reakcióelegyet —5 C°-ra hűtjük, mely- 25 hez részletekben összesen 0,0652 g trietil-amin-kén-trioxid-komplexet (olvadáspont: 89-90 C°) adunk, majd 5 percig 0C°-on és 2 óra hosszat 20C°-on keverjük. Az oldatot 0,9 mmól nátrium-a-etil-hexanoáttal kezeljük és a kivált terméket szűrjük, 30 majd metilén-kloriddal és dietil-éterrel mossuk és a porszerű csapadékot nagyvákuumban szárítjuk. A kapott termék a 3-metoxi-7ß-(D-a-szulfoamino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav dinátrium-sója. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, rendszer: n-butanol, ecetsav, víz 71,5 : 7,5 :21): Rf = 0,10, ultraibolya abszorpciós spektrum (vízben): ^max =267 m/J. 40 3-metoxi-7$.fénil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav és marthit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények,, között 5jjjl-es ampullákba vagy 5 ml-es fiolákba töltjük, majd fagyasztásos szárításnak vetjük alá és,az ampullákat, illetőleg a fiolákat lezárjuk és elfenőrizzük. 33. példa 0,5 g 3-metoxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sóját tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következő módon készítjük: Összetétel (1 ampullára vagy fiolára) 3-metoxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sója mannit 0,5 g 0,05 í 3-metoxi-7/3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sójának és mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy fiolákba töltjük, majd fagyasztásos szárításnak vetjük alá és az ampullákat, illetőleg a fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük. 31. példa 0,100 g 4-guanil-szemikarbazid-dihidro-klorid és 0,6 ml víz lehűtött oldatához keverés közben 0,037 g nátrium-nitrit és 0,4 ml víz oldatát adjuk és 10 percig 0 C°-on tovább keverjük. Ezt az oldatot 0 C°-on trietil-aminnal 7,5 pH-ra beállított 0,186 g 7j3-(D-a-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-rnetoxi-3-cefem-4-karbonsav és 4 ml víz oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 C°-on keverjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilyen módon nyers 7/3-[D-a-(3-guanil-ureido): a-feníl-acetil-arnino]-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Vékonyréteg-kromatogram (szilikagél, előhívás jódgőzzel, rendszer: n-butanol, ecetsav, víz 67:10:23): Rf ~ 0,20-30, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Am ax =265 m^. 45 50 55 60 65 34. példa 0,25 g 3-metoxi-7j3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem-4-karbonsav belső sóját tartalmazó kapszulákat a következő módón készítjük: Összetétel (4000 kapszulára) 3-metoxi-7j3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem -4-karbonsav belső sója 250 000 g kukoricakeményítő 50 000 g poli(vinil-pirrolidon) 15 000 g magnézium-sztearát 5 000 g etanol szükség szerint A 3-metoxi-7|3-(D-a-fenil-glicil-ammo)-3-cefem-4--karbonsav belső sóját és a kukoricakeményítőt összekeverjük, majd a poli(vinil-pirrolidon) és 50 g etanol oldatával benedvesítjük. A nedves masszát 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk és 45 C°-on szárítjuk. A száraz granulátumot 1 mm lyukbőségű 34
