169032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szubsztituált 7béta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsav- származékok előállítására
43 169032 44 Xmax = 254nuz (e=1540) és 260 mju ^=1550), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,94 ß, 5,65 ß, 5,74 ß, 5,94 JÍ, 6,26/i1 és 6,67/x. 2. példa 0,50 g 3-metilén-70-fenil-acetil-amino-cefam-4a-karbonsav-difenil-metil-észter és 50 ml metanol oldatát —70 C°-on oxigén-ózon gázzal a kezdődő kék elszíneződésig kezeljük. A felesleges ózont nitrogénnel kihajtjuk, 0,5 ml dimetil-szulfidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 1/2 óra hosszat keverjük. A reakcióelegy a 70-fenií-acetil-amino-cefam-3-on-4{--karbonsav-difenil-metil-észter és 7/3-fenil-acetil-amio-cefam-3-on-4|-karbonsav-difenil-metil-észter-1-oxid keverékét tartalmazza, melyet csökkentett nyomáson szárazra párolunk. A maradékot 10 ml piridinben felvesszük, 5 ml ecetsav-anhidridet adunk hozzá és 16 óra hosszat 0C°-on állni hagyjuk. Az elegyet nagyvákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd a szerves oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároíjuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, melyről a 3-acetil-oxi-7f3-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 4 : 1 arányú toluol és etil-acetát eleggyel eluáljuk. A terméket aceton és dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,304 g. Olvadáspont: 158-160 C°, ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Xmax = 258mju € = 6580) és 264 mju % = 6550), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 2,95 M. 5,59//, 5,69 ß (váll), 5,78//, 5,91 ß, 6,06 ß (váll) és 6,67 ß. 3. példa 0,06 g 3-metoxi-7j3-fenil-acetil-amino-3-cefem-4--karbonsav-difenil-metil-észter, 0,05 ml anizol és 1 ml trifluor-ecetsav elegyét 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kétszer 1 : 1 arányú kloroform és toluol eleggyel szárazra pároljuk és 5 g szilikagélen (mintegy 5% vizet tartalmaz) kromatografáljuk. 30—50% acetont tartalmazó metilén-kloriddal az amorf 3-metoxi-7jß-fenil-acetil-amino-3-cefem-4-karbonsavat eluáljuk és dioxánból liofilizáljuk. Kitermelés: 0,022 g. Ultraibolya abszorpciós spektrum (95%-os vizes etanolban): Vax = 265 m/i (e = 5800), infravörös abszorpciós spektrum (metilén-kloridban): jellemző sávok 3,03/z, 5,60 ß, 5,74 ß, 5,92 ß, 6,24 ß -és 6,67 ß. Analóg módon állítjuk elő a-3-metoxi-7j3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem4-karbonsavat, mely szerint a 3-acetil-oxi-metil-7j3-(D- a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsavban az acetil-oxi-metil-csoportot enzimatikusan lehasítjuk, az így kapott 3-hidroxi-metil-7/J-(D-a-terc-butil-5 -oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4--karbonsavat difenil-diazo-metánnal észterezzük és a 3-hidroxi-metil-7|3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észter 3-hidroxi-metil-csoportjának a hidroxil-10 csoportját N-metil-N,N'-diciklohexil-karbodiimidium-jodiddal kezelve jóddal helyettesítjük, a 3-jód-metil-7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 3-jód-metil-csoportját szelektív, például cinkkel lő 90%-os vizes ecetsav jelenlétében kezelve metilén csoporttá alakítjuk és a 3-metiléi.-7(3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenü-acetü-amino)-cefam4a-karbonsav-difenil-metil-észtert ózonnal, majd dimetil-szulfiddal kezeljük, mellyel 7/3-(D-a-terc-butil-oxi-20 -karbonil-amino-a:-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on-4-?-karbonsav-difenil-metil-észterré és 1-oxidjának keverékévé alakítjuk, ez utóbbit kromatográfiával elválasztjuk, a 7(3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam-3-on4|-karbonsav-difenil-25 -metil-észtert diazo-metánnal kezeljük, és ezután trifluor-ecetsawal, anizol jelenlétében reagáltatva a 3 - m e t o x.i - 7 /3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fe^ nil-acetil-amino)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metü-észterből a kívánt 3-metoxi-70-(D-a-fenil-glicil-ami-30 no)-3-cefem-4-karbonsavat kapjuk. A 3-metoxi-7j3-(D-a-fenil-glicil-amino)-3-cefem4--karbonsav ugyancsak előállítható, ha a 3-metoxi-7/?-fenil-acetil-amino-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észterben a fenil-acetil-amino-csoportot foszfor-35 -pentakloriddal, piridin jelenlétében —10C°-on, majd ezt követően -15 C -on metanollal kezeljük és hidrolízissel mintegy 2 pH-n lehasítjuk, a 7j3-amino-3-metoxi-3-cefem4-karbonsav-difenil-metil-észterben a szabad aminocsoportot a-terc-butil-oxi-karbo-40 nil-amino-a-fenil-ecetsav és klór-hangyasav-izobutil-észter kevert anhidridjével acilezzük és a 3-metoxi-70-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil- a m i n o ) - 3 - cefem4-karbonsav-difenil-metil-észterben az amino- és karboxilcsoportot anizol jelenlétében 45 trifluor-ecetsawal kezelve felszabadítjuk. 4. példa 50 5,0 g 3-metilén-70-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-a-fenil-acetil-amino)-cefam4-karbonsav-difenil-metil-észter és 500 ml metilén-klorid —70C°-ra hűtött oldatába erős keverés közben, 1 óra alatt, 0,21 mmól ózon/perc sebességgel oxigén-ózon gázt 55 vezetünk. A reakcióelegyhez 10 perc után 3 ml dimetil-szulfidot adunk, 1 óra hosszat —65 C°-on, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket, mely a 7j3-(D-a-terc-butil-oxi-karbonil-amino-60 -a-fenil-acetil-amino)^cefam-3-on-4£-karbonsav-difenil-metil-észtert tartalmazza, 150 ml metanolban 0C°-on, feleslegben alkalmazott diazo-metán dietil-éteres oldatával reagáltatjuk, 15 percig keverjük és végül bepároljuk. A kapott sárga habos terméket 6S 200 g szilikagélen kromatografáljuk. Toluol és etil-22
