169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására
19 169031 20 4 mmol 7-(D-a-fenilglicilamino)-cef-3-em4-karbonsavat 1 ml trimetilklórszilánt, 3,2 ml piridint és 30 ml metilénkloridot reagáltatunk 15 percen át 20°-on — majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Az így nyert 7-[D-a-(metoxikarbonilszulfamilamino)-fe- 5 nilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsav metanolos oldatához 2 mmól nátrium-a-etilhexanoátot adunk, a keveréket bepároljuk és a maradékot hexán-éter eleggyel digeráljuk. így a sav nátriumsóját kapjuk. 10 Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rfs2 =0,45, Rf 96 =0,60, Rf 110 =0,57, Rf200 = 0,60. [a]l° = +89° ±1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). 22. példa 2,2,2-triklóretoxikarbonilszulfamilklorid oldatot -melyet úgy állítunk elő, hogy 1,7g klórszulfonil- 20 izocianátot és 1,8 g 2,2,2-triklóretanolt oldunk 20 ml metilén-kloridban és 30 percen át keverjük 35-37°-on - csepegtetünk -15°-on egy szililészter oldathoz — melyet úgy állítunk elő, hogy 4 g vízmentes 7-(D-a-fenüglicilamino)-cef-3-em-4-karbonsa- 25 vat 100 ml metilénkloridban szuszpendálunk, 8 ml piridint és 2,5 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá és 30 percen át keverjük 20°-on. A feldolgozást az 1. példában leírt módszer szerint végezzük, így 5,5 g 7-[D-a-(2,2,2-triklóretoxikarbonilszulfamilami- 30 no)-fenilacetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk» amelyet aceton-éter elegyes oldatban nátrium-a-etilhexanoáttal kristályos nátriumsóvá alakítunk át. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás 35 vizsgálat: Rf52 =0,58, Rf96 =0,61, Rfno=0,51, Rf2 oo = 0,67. [a]^° = +60° ± 1°. (0= 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). 23. példa Az 5. példában leírt eljárás szerint 2-dimetilamino-etoxikarbonilszulfamilklorid oldatot — melyet úgy állítunk elő, hogy 1,7 ml klórszulfonilizocianát 45 5 ml acetonitriles oldatához 2,0 ml 2-dimetilaminoetanol 5 ml acetonitriles oldatát adjuk és 30 percen át rázatjuk 20°-on - szintén az 5. példában leírtak szerint 15 mmól 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavból előállított szililészter oldat- 50 tal reagáltatunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk és ismét bepároljuk. A maradékot többször eldörzsöljük éterrel, etilacetáttal és etilacetát-éter (1 :2) eleggyel, végül 50 ml vízben szuszpendáljuk. A vizes szusz- 55 penziót szűrjük, a szüredéket metanolban oldjuk, az oldatot szénnel derítjük, majd az oldószert lepároljuk, így 1,9 g 6-[D-a-(2-dimetilamino-etoxikarbonil-szulfamilamino)-fenilacetamino-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat kapunk. 60 Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rfs 2 = 0,14, Rf9 6 = 0.25, Rf, 0 0 = 0,03, Rf2oo = 0,21. [a]l° - +127° ±1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). 65 24. példa Egy szililészter oldathoz -melyet úgy állítunk elő, hogy 6,1 g 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-trihidrát 150 ml metilénkloridos szuszpenziójához 2,5 ml trietilamint adunk, 45 percen át 25 -on keverjük, ezután 12 ml piridint és 3,8 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá és további 30 percen át keverjük 25°-on - -10°-on 3,7 g izopropiloxikarbonilszulfamilkloridot adunk és 2 órán át keverjük 0°-on. A reakcióelegyet az 1. példában leírt eljárás szerint dolgozzuk fel, majd a terméket éterrel eldörzsöljük, így 6,5 g 6-[D-a- (i z o p r o piloxikarbonil-szulfamilamino)-fenilacetamido]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat kapunk. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: RfS2 =0,83, Rf 9é =0,83, Rfi 00 =0,60, Rf200 = 0,89. [a]l° = +155° + 1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban.) Az izopropiloxikarbonilszulfamilklorid a következőképpen állítható elő: 1,7 ml klórszulfonilizocianát 50 ml széntetraklorid-metilénklorid (4:1) arány elegy ében képzett oldatához 15 ml izopropanolt csepegtetünk, és keverés közben körülbelül 45 perc alatt +50°-ról —5°-ra hűtjük le. A kép: ződő kristályos anyagot szűrjük, így 33,2 g izopropiloxikarbonilszulfamilkloridot kapunk, o.p. 66°. 25. példa Fenoxikarbonilszulfamilklorid oldatot - melyet úgy állítunk elő, hogy 1,7 g fenolt és 2,6 g klórszulfonilizocianátot 25 ml metilénkloriddal 45 percen át keverünk 35— 40°-on - adunk -30°-on az 5. példában leírt eljárás szerint 6,1 g (15 mmol) 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-trihidrátból előállított szililészteroldathoz és a keveréket 30 percen át —20°-on, további egy órán át 0°-on keverjük. A feldolgozást az 1. példában leírt módszer szerint végezzük és a terméket nátriumsóvá alakítjuk át. Termelés 1,8 g 6-(D-a-fenoxik a r b o n i 1 s zulfamilamino-fenilacetamido)-2,2-dimet il-penam-3-karbonsav-nátriumsó. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf52 =0,72, Rf96 =0,75, Rf110 =0,67, Rf2 oo=0,91. [a]l° =+131°± 1° (c=l, 0,5nnátriumhidrogénkarbonát oldatban). 26. példa A 25. példában leírt eljárás szerint 2,4-diklór-fenoxikarbonilszulfamilkloridból - melyet 2,94 g 2,4-diklórfenolból állítunk elő- és 15 mmól szililészterből kiindulva 6-[D-a-(2,4-diklórfenoxikarbonilszulfamilamino)-fenilacetamido]-2,2-dimetil-penam-3--karbonsav-nátriumsót kapunk. Szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat: Rf52 =0,66, Rf96 =0,71, Rf110 =0,30 > Rf200 = 0,85. [aß 0 = +151° ± 1° (c = 1, 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldatban). 10
