169031. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav és cefem-4-karbonsav származékok előállítására
169031 3 4 Hidroxilcsoport-tartalmú oldószerrel, például vízzel vagy alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal előnyösen semleges körülmények között könnyen lehasítható észtercsoportok, mindenekelőtt a szilil-alkoholból származó csoportok. Ilyen csoportokat például az 1 073 530 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban, a 67 17107 számú holland közzétételi iratban és az 1 800 698 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban említenek. Főként az R5 R 6 R 7 Si-OCO- vagy R5 R 7 R7Sn-OCO- képletű csoportok jönnek számításba, melyekben Rs , R 6 és R 7 azonos vagy különböző, és rövidszénláncú alkilcsoportot jelent. A heterociklusos csoportok előnyösen 5-6 gyűrűatommal rendelkeznek és heteroatomként nitrogénatomot, adott esetben N-oxidált alakjában és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak. Példaként említhető az 1-oxidált 2-piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, imidazolil-, imidazolinil- és piridilcsoport. Főként említésre méltóak az adott esetben szubsztituált 5 gyűrűatomot tartalmazó aromás jellemű heterociklusos csoportok, melyek legalább 2 nitrogénatomot és ezenkívül egy további heteroatomot tartalmaznak, amely nitrogén-, oxigén- és kénatom lehet. Alkalmas szubsztituensek például az 1—5 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport, a rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, melyek 1-5 szénatomot tartalmaznak, ilyen főként a metiltiocsoport, cikloalkilcsoportok, például ciklopentil-, ciklohexilcsoport, vagy árucsoportokkal, például fenilcsoporttal vagy szubsztituált fenilcsoporttal, például egy vagy több nitrocsoporttal vagy halogénatomokkal vagy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal szubsztituált fenilcsoportokkal, vagy szubsztituálatlan vagy szubsztituált tienilcsoporttal, főként tien(2)-il-csoporttal vagy a fenilcsoportnál megadott csoportokkal szubsztituált tienilcsoporttal, vagy adott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-csoportokkal, például acetilamino-, terc-butiloxikarbonilamino-, terc-amiloxi-karbonilamino-, szulfonilaminocsoporttal lehetnek szubsztituálva. Heterociklusos csoportokként a következők említendők: lH-l,2,3-triazol-5-il-, l,3,4-triazol-2-il-, 5-metil-l,3,4-triazol-2-il, 1H-1,2,4--triazol-5-il-, l-fenil-3-metil-lH-l,2,4-triazol-5-il-, 4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-il-, 4-fenü-4H-1,2,4--triazol-3-il-, lH-tetrazol-5-il-, 1-metil-lH-tetrazol-5--il-, l-etiHH-tetrazolT5-il-, l-n-propil-lH-tetrazol-5--il-, 1-izopropil-lH-tetrazol-5-il-, 1-n-butil-lH-tetrazol-5-il-, l-ciklopentil-lH-tetrazol-5-il-, 1-fenil-lH-tetrazol-5-il-, l-p-klórfenil-lH-tetrazol-5-il-, l,2,3-tiadiazol-3-il-, l,3,4-tiadizol-2-il-, 1,2,4-tiadiazol-3-il-, l,2,4-tiadiazol-5-il-, 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-, 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il, 2-metil-tio-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-etil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-n-propil-1,3,4-tiadozol-5-il-, 2-izopropil-l ,3,4-tiadiazol-5-il-, 2-fenil-l,3,4-tiadiazol-5-il-, 1,2,4-oxadiazol-5-il-, l,2,3-oxadiazol-5-il-, l,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-metil-1,3,4-oxadiazol- 5-il-, 2-etil-1,3,4-oxadiazol-, 5-il-, 2-fenil-l,3,4-oxadiazol-5-il-, 2-p-nitrofenil-1,3,4--oxadiazol-5-il-, 2- tien(2)-il-l,3,4-oxadiazol-5-ilvagy tiatriazol-5-il-csoport. A találmány szerinti vegyületek sói elsősorban a nem toxikus, gyógyászatban alkalmazható sók, amelyeket bázisokkal képezhetünk. Ilyen sók elsősorban a fém- vagy ammóniumsók, például az alkálifém-, alkáliföldfém- és földfémsók, például 5 nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- vagy alumíniumsók, valamint az ammóniával vagy alkalmas szerves aminokkal, elsősorban alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás és aralifás primer, szekunder vagy tercier, mono-, di- vagy poliaminokkal, valamint 10 heterociklusos bázisokkal alkotott sók, alkalmas aminők, például a rövidszénláncú alkilaminok, például trietilamin, hidroxi-(rövidszénláncú)-alkilaminok, például 2-hidroxietilamin, bisz-(2-hidroxietil)-amin vagy tri-(2-hidroxietil)-amin sóképzésre alkal-15 masak, ezenkívül a karbonsavak bázikus jellemű alifás észterei, például a 4-aminobenzoesav-2-dietilamino-etilészter, a rövidszénláncú alkilénaminok, például az 1-etil-piperidin, a cikloalkilaminok, például a biciklohexilamin, vagy a benzilaminok, pél-20 dául az N,N'-dibenzil-etiléndiamin, továbbá a piridintípusú bázisok, mint a piridin, kollidin vagy kinolin. Az új vegyületeket izomerkeverékek, például racemátok, vagy egyes izomerek, például optikailag 25 aktív antipódok alakjában állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületek gyógyászati, főként különösen erős antibakteriális hatással rendelkeznek. így hatásosak a Gram-pozitív baktériumokkal, például a Staphylococcus aureus-szal 30 szemben, mindenekelőtt hatásosak azonban a Gram-negatív baktériumokkal, így az Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa baktériumokkal szemben és különösen hatásosak a Bacterium proteus-szal, valamint a Pseudomonas 35 aeruginosa-val szemben. A Pseudomonas aeruginosa növekedését 0,4 y/ml hígításban már gátolják. így az új vegyületeket az említett mikroorganizmusok által okozott fertőzések ellen, továbbá takarmányadalékanyagokként, élelmiszer konzerválószerek-40 ként, vagy fertőtlenítőszerekként használhatjuk fel. Különösen említésre méltóak az IA általános képletű 3-cef-em- és főként az IB általános képletű penam-vegyületek, mely képletekben R'3 főként hidroxilcsoportot jelöl, és R'4 jelentése metil-45 csoport vagy acetiloximetilcsoport, és mely képletekben R' jelentése lehet: a) adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxi- vagy etoxicsoporttal, halogén-50 atommal, például klór- vagy fluoratommal, vagy ciáncsoporttal észterezett vagy amidált karboxilcsoport, például rövidszénláncú alkoxikarbonilcsoport, például metoxikarbonil- vagy etoxikarbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, vagy acilcso-55 porttal, például rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, például acetilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált rövidszériláncú alkilcsoport, főként metilcsoport, mindenekelőtt metil- vagy metoximetilcsoport, vagy b) adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, 60 például metil- vagy etilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, például metoxi- vagy etoxicsoporttal, halogénatommal, például klór- vagy fluoratommal észterezett, vagy amidált karboxilcsoport, például metoxikarbonilcsoport, karbamoilcsoport, 65 a dott esetben mono- vagy diszubsztituált amino-2
