169030. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, 3-helyzetben helyettesített 1,4,5,6-tetrahidro -piridin-származékok előállítására

169030 nidekkel vagy anhidridekkel, így acetil-, propionil-, etoxikarbonilkloriddal vagy -bromiddal, ecetsavanhidriddel vagy propionsavanhidriddel, átalakíthatók. Az előbbi reakciókat önmagában ismert módon, oldószer jelenlétében vagy anélkül, előnyösen olyan oldószerekben, melyek a reagensekkel szemben inertek továbbá katalizátorok, kondenzálószerek vagy más előbb említett szerek jelenlétében és/vagy valamely inert atmoszférában, hűtéssel, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, normál vagy magasabb nyomáson folytatjuk le. Kondenzálószert különösen a reakcióképes savszármazékok reakcióiban, a képződött savak megkötésére alkalmazunk. Ilyen kondenzálószerek a bázikus reagensek, például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, vagy -alkoholátok, vagy szerves nitrogénbázisok, előnyösen alifás vagy aromás tercier aminők, mint a tri-(kis szénatomszámú)-alkilaminok vagy piridinek, például trietilamin, piridin vagy kollidin. Az eljárás körülményeitől függően a végterméket szabad formában, vagy az ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozó savaddíciós sók formájában kapjuk. A kapott sók önmagában ismert módon, például alkáliával vagy ioncserélővel szabad vegyületekké alakíthatók át. Másrészről a kapott szabad bázisok szerves vagy szervetlen savakkal sókat képeznek. A savaddíciós sók előállítására különösen olyan savakat alkalmazunk, melyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen savak például a szervetlen savak, mint a hidrogénhalogenidek, például a hidrogénklorid vagy hidrogénbromid, a kénsav, foszforsav, salétromsav vagy perklórsav, szerves savak, például karbonsavak vagy szulfonsavak, mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, 4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi)-2-naftoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsavak szulfanilsav, vagy ciklohexilszulfaminsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek előbbiekben megadott és más sói, például a pikrátok, az előállított szabad vegyületek tisztítására is szolgálnak, melynek során a szabad vegyületet sóvá alakítjuk, majd elválasztás után a sókból a szabad vegyületeket ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakja és savaddíciós sója közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és a következőkben, értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő savaddíciós sók is értendők. A találmány kiterjed az eljárás olyan kiviteli módjára is, amely a kiindulási anyagot a reakció körülményei közt képzi, vagy amely a reakció-komponenst só formában alkalmazza. így például az előbbiekben megadott aminők, iminek vagy hidroxi-vegyületek, például fenolok, alkálifém-sók formájában alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásokhoz előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek az előzőekben említett, különösen értékes vegyületekhez vezetnek. 5 A kiindulási anyagok ismertek, vagy amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel, a példákban megadott eljárásokkal, vagy Fuson és társai: J.Am. Chem. Soc. 79, 3477 (1957) szerint állíthatók elő. így például az a) reakció kiindulási IQ anyaga valamely aromás fémvegyület, például lítium- vagy halogénmagnézium-vegyület, mint 3-lítiumpiridin vagy fenilmagnéziumbromid és a megfelelő savhalogenid vagy aldehid reakciójával állítható elő. Ennek során a mégfelelő ketont vagy 15 karbinolt kapjuk. Utóbbi bizonyos esetekben a tautomer 3-Ar-CO-dihidro-vegyületté rendeződik át, vagy például alkálifémkromáttal vagy króm-VI-oxiddal a megfelelő ketonná oxidálható. A b) eljárásváltozatban alkalmazott vegyületeket 20 az Ar-CO-CH2

-CO-R általános képlett! vegyületeknek, vagy ezek fémszármazékainak a VIII általános képletű vegyületekkel ahol Q jelentése reakcióképes észterezett hidroxil-25 csoport, előnyösen valamely megfelelő klorid, bromid, benzolszulfonát vagy toluolszulfonát és Rj jelentése a fenti -történő kondenzálásával kapjuk. 30 A c) eljárásváltozatban megadott savhalogenideket a szokásos eljárásokkal a megfelelő savakból kapjuk. Az észter-kiindulási anyag a megfelelő aromás vegyületből, például Wenkert és társai, J. Org. Chem. 33, 747 (1968) szerint állítható elő. 35 A kiindulási anyagok és a végtermékek, melyek izomerek keverékei, önmagában ismert módon, például frakcionált desztillációval, kristályosítással és/vagy kromatográfiával az egyes izomerekké szét-40 választhatók. A racém termékek optikai antipódokká például a diasztereoizomer-származékok elkülönítésével, például sók, például a d- vagy 1-tartarát, -maleát, -mandelát vagy -kámforszulfonát, vagy l-aceti!-származékok frakcionált kristályosí-45 tásával választhatók szét. A találmány szerinti gyógyászatilag alkalmazható vegyületek például gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel, melyek az aktív anyagot hatásos mennyiségben, szervetlen vagy szerves, szi-50 lárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, vagy azok keverékével együtt tartalmazzák, és amelyek enterális, parenterális vagy felületi adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatin kapszulákat alkalmazunk, me-55 lyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, csúsztatószerekkel, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ezek sóival, mint magnézium- vagy kalciumsztearát-60 tal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot, például magnéziumszilikátot, keményítőt, mint kukorica-, búza-, rizs- vagy maranta-keményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinil-65 pirrolidont, és amennyiben szükséges, szétesést elő-3