169018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidro-dibenzo (pirazino-v pirimidino)-azepinek előállítására
7 169018 8 Valamely VIII általános képletű vegyületet — mely képletben R2 , R 3 Hal és n jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — különböző módon állíthatunk elő olyan kiindulási anyagokból, amelyek készen kaphatók, mint például a sztirol, sztiroloxid, mandulasav, fahéjsav, vagy benzoilecetsav. így valamely VIII általános képletű vegyületet — mely képletben R2 , R 3 , Hal és n jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — például megfelelően helyettesített béta-hidroxi-feniletilaminból (melyet sztiroloxidból állíthatunk elő közvetlenül) vagy gamma-hidroxi-fenilpropilaminból (amelyet benzoilecetsavetilészterből két lépésben, vagy fahéjsavból három lépésben állítunk elő) a hidroxicsoport halogénre való cseréjével állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárás menetét a mellékelt rajzon ábrázoljuk bővebben. Magától értetődő, hogy speciális esetekben a reakciólépéseket más sorrendben is elvégezhetjük, vagy más reagenseket használunk, amelyeket további kémiai reakciólépések is követhetnek, amely ugyanolyan eredményt szolgáltathat, mint amilyet a mellékelt rajzon ábrázoltunk. Valamely I általános képletű vegyület - mely képletben Rj, R2, R 3 , m és n jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — előállítására fent megadott reakcióutak eredményeképpen a reakció ideje jelentősen csökken a hagyományos módszerekkel történő összehasonlításban. Ez különösen érvényes a mellékelt rajz bal oldalán szereplő reakció esetére, mely szerint olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek képletében n értéke 1 és m értéke 2, Rí, R2 és R 3 jelentése a fentiekben megadottakkal egyező. A 10—11 reakciólépésből álló, ftálsavanhidridből kiinduló reakció helyett egy olyan I általános képletű vegyületet, melynek képletében Rj, R2 jelentése hidrogénatom, R 3 jelentése metilcsoport, n értéke 1 és m értéke 2, úgy állíthatunk elő négy vagy öt lépésben, hogy például sztiroloxidból indulunk ki, amely nagymennyiségben készen kapható. Az alkalmazott új szintézis relatíve egyszerű kémiai reakciólépésekből áll és ennek köszönhető, hogy a " kitermelés a hagyományos előállítási módokéhoz képest legalább 3—4-szeresére növekedett. Az 1 általános képletű vegyületek — melyek képletében Rj, R2 , R 3 , m és n jelentése a fent megadottakkal egyező — aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így ezeket az előállítás végén racém elegy vagy optikailag aktív vegyület alakjában kapjuk. Valamely optikailag aktív I általános képletű vegyületet valamely racém I általános képletű vegyület rezolválásával állíthatunk elő. Azonban valamely I általános képletű enantiomert úgy is előállíthatunk egy közvetlen módon, hogy a rezolválást a szintézis egy korábbi lépésénél, például valamely III vagy VII általános képletű vegyületnél hajtjuk végre — mely általános képletekben Ra, R2 , R 3 , X, m, n és Y jelentése az előzőekben megadottakkal egyező. A találmány szerinti eljárássá kapott vegyületek sóin egyrészt olyan gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat értünk, amelyeket valamely I általános képletű szabad bázis — mely képletben Rj, R2, R 3 , n és m jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — és egy szerves vagy szervetlen sav, mint amilyen a sósav, kénsav, ecetsav, maleinsav, fumársav, citromsav, aszkorbinsav stb. reakciójával állítunk elő. A sók másik csoportjaként említjük a 5 gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsókat, különösen az 1—4 szénatomos alkilammóniumsókat, valamely I általános képletű szabad bázis, mely képletben Rj, R2, R 3 , n és m jelentése a fentiekben megadottakkal egyező és egy 10 alkilhalogenid-előnyösen metiljodid-reakciójával állítjuk elő. Ez utóbbi sóknak jelentős antihisztamin és antiszerotonin hatásuk van. Az alább következő példákban az I általános képletű végtermékekre tekintettel a nomenklatúra és a számozás a követ-15 kező: A X. képletű vegyület elnevezése: 1,2,3,-4,10,14b -hexahidro-dibenzo[c,f]pirazino[ 1,2-a]azepin, a XI. képletű vegyület elnevezése: 1,2,3,4,10,14b -hexahidro-dibenzo[c,f]pirimidino[3,4-a]-azepin. I. példa 2-metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-25 -dibenzo[c,f] pirazino[l,2-a]azepin, sósavas sója és jódmetilátja 1. 1 -(o-nidroximetil-fenil)-2-fenil-4--metil-piperazin 30 2,3 g béta-klór-N-metil-N-klóretü-feniletil-amin 2 ml száraz dimetilformamiddal készített elegyéhez 1,23 g o-amino-benzilalkohol 3 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk cseppenként szoba-35 hőmérsékleten. Ezt az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,8 ml piridint adunk az elegyhez és körülbelül 70-80 C°-on melegítjük. Az elegyet fél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hűtjük, vízhez adjuk és a 40 vizes elegyet éterrel mossuk. A vizes oldatot ezután nátriumkarbonáttal alkálikussá tesszük és ezután éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és elpárologtatjuk. 45 Kitermelés: 2,1 g (75%). Olvadáspont: 90-95 C°. Rf benzol-etilalkohol 9 :1 arányú elegyében: 0,29. 50 2. 2-metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-dibenzo[c,f]pirazino[ 1,2-a]azepin 2g, az 1/1. példa szerinti eljárással előállított 55 termék és 20 g polifoszforsav elegyét 1 órán át 100 C°-on melegítjük. Az elegyet lehűtjük, jég-víz elegybe öntjük, és ezután éterrel extraháljuk. Az éteres réteget vízzel semlegesre mossuk és ezt követően szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 60 Kitermelés: 1,8 g (100%) Olvadáspont: 95-100 C°. A jódmetilát olvadáspontja: 285-289 C°. A sósavas só olvadáspontja: 264—267 C° (bom-65 lik). 4
