169012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(oxo-alkil)- 1,3-dialkil-xantin-származékok előállítására

3 169012 4 Az 1 235 320 számú NSZK-beli közzétételi irat pedig leírja az l-(oxo-alkil)-3,7-dimetil-xantin-származékok (szintén csak dimetil-származékok) előállítását. Ezek a vegyületek is értágíto hatásúak. A találmány szerinti eljárásváltozatokat elő- 5 nyösen 40—80 C°-on, adott esetben emelt vagy csökkentett nyomáson, de rendszerint a környezet légnyomásán hajtjuk végre. Az egyes kiindulási anyagokat alkalmazhatjuk sztöchiometrikus mennyiségben vagy feleslegben. Az a) eljárásváltozatnál az 10 alkálifémsókat vagy elkészítjük előre vagy a reakció közben — in sítu — állítjuk azokat elő. Oldószerként vízzel keveredő vegyületeket alkalmazhatunk, előnyösen alkoholokat, például metanolt, propanolt, izopropanolt és a különböző buta- 15 nolokat, továbbá acetont, piridint, trietilamint, többértékű alkoholokat, például etilénglikolt, valamint etiléngHkolmonometil-(v„ etil)étert. A találmány szerinti vegyületnek mint említettük vázizomzat vérellátást növelő hatásuk van. A legjobb ha- 20 tásúnaka 7-{3-oxo-butíl)-l ,3-di-n-butil-xantin bizonyult. Az alábbi kísérletek bizonyítják a vázizomzat vérellátását növelő hatását. A kísérleteket hím- és nőnemű macskákon végeztük, amelyek uretán-kloralóz-narkózis alatt álltak. A hatóanyagokat metil- 25 cellulózban szuszpendáltuk és intraduodenálisan alkalmaztuk. A vérnyomást, szív-frekvenciát és a vérellátást a szokásos módon a Statham-féle transzdukciós készülékkel, illetve hővezető-szondákkal mértük. Az így méghatározott adatok (lásd az I. 30 táblázatot) szerint erősen emelkedik a vázizomzat vérellátó hatása, amelyek egyértelműen felülmúlják az összehasonlító anyagok, például a pentoxifillin, az l-(5-oxo-hexil)-3,7-dimetil-xantin hatását (lásd a II. táblázatot). A vázizomzat vérellátás-növeke- 35 désének és a szív-frekvencia-emelktídésnek az aránya kedvező. A kapott eredményeket grafikusan ábrázoltuk az 1. és 2. ábrákon. Az l.ábra a 7-(3-oxo-butil)-l,3-di-n-butil-xantin befolyását macskáknál mutatja be — intraduodenális 40 adagolás esetén — a mennyiség függvényében a vérnyomásra (pontozott görbe) Hgmm-ben, a szívfrekvenciára (karikázott görbe) P/perc-ben, a vér átáramlására az izomban (háromszöges görbe) %-ban és a vér átáramlására a májban (+-jeles 45 görbe) %-ban. A 2. ábra a pentoxifillin befolyását macskáknál mutatja be - intraduodenális adagolás esetén - a mennyiség függvényében a vérnyomásra (pontozott görbe) Hgmm-ben, a szívfrekvenciára (karikázott 50 görbe) P/perc-ben, és a vér átáramlására az izomban (háromszöges görbe) %-ban. I. Táblázat folytatása I. Táblázat 7-(3-Oxo-butil)-l,3-di-n-butil-xantin intraduodenális adagolása macskáknak Vérnyomás (VNy) Változás (%) Időtartam (perc) 5 mg/kg 4- 10,5 38,8 12,6 mg/kg + 9,7 57,3 31,5 mg/kg + 9,7 40,0 63,0 mg/kg - 7,7 25,0 55 60 65 Szívfrekvencia (SzFr) Változás (%) Időtartam (perc) 7 mg/kg + 12,7 >49,0 12,6 mg/kg + 13,8 55,9 31,5 mg/kg + 7,1 61,0 63,0 mg/kg - 0,9 40,0 Vázizomzat hőátvitel értéke Változás (%) Időtartam (perc) 5 mg/kg + 28,8 72,0 12,6 mg/kg + 29,3 77,0 31,5 mg/kg + 24,5 75,0 63,0 mg/kg + 12,0 26,0 n = 6 mindenféle adagolásnál II. Táblázat Pentoxifillin intraduodenális adagolása macskáknak Vérnyomás (VNy) Változás (%) Időtartam (perc) 5 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 50 mg/kg ±0 + 3 + 3 -3 10 19 >28 Szívfrekvencií (SzFr) 1 Változás (%) Időtartam (perc) 5 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 50 mg/kg + 9 + 10 + 20 + 10 >27 >30 >21 >26 Vázizomzat hőátviteli értéke Változás (%) Időtartam (perc) 5 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 50 mg/kg + 10 + 4 + 2 + 0 20 12 17 Korcs kutyákon vizsgáltuk (uretán-kloralóznarkózis alatt) az artériás és vénás vér oxigén- és széndioxid-nyomását. E célból az a. aortából és a v. femorálisból 5 perces időközökben vért vettünk. A vizsgálandó anyagokat, nevezetesen a 7-(3-oxo-butil)-l ,3-di-n-butil-xantint és kontrollanyagként a pentoxifillint adagoljuk. Az eredményeket a 3. és 4. ábrák görbéi mutatják be. A 3. ábra az oxigén- és széndioxid-nyomást és a pH-változást mutatja be a kutyák vénás és artériás vérében (vena femorális, aorta), 7-(3-oxo-butil)-l ,3--di-n-butil-xantin 30 mg/kg lenolajos oldatának int-2