169004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino- 2,2-dimetil-penám- 3-karbonsavak előállítására 6-amino- 2,2-dimetil- penám-3-karbonsavból szilil-védőcsoport alkalmazásával
3 169004 4 egységes ugyan, de a hozam rossz, és a j34aktámgyűrű felnyílik, úgyhogy bonyolult műveletekre van szükség az előállítani kívánt termék elkülönítésére és tisztítására, és az eljárást ipari méretekben nagyon nehéz végrehajtani. Leírtak egy módszert módosított penicillineknek oly módon való előállítására, hogy 6-aminopenicillánsavat nem vizes oldószerben oldanak a laktámgyűrű felnyílásának megakadályozására, és az acilezést trialkilaminsók nélkül jó hozammal hajtják végre. Például ismeretes egy eljárás a 6-aminopenicülánsav karboxilcsoportjának trialkilszilil-csoporttal való megvédésével [Ann. 673, 166-170 (1964)], egy másik eljárás az aminopenicillánsav karboxilcsoportjának és aminocsoportjának együttes megvédésére egy trialkilszililcsoporttal [4064/65 és 8353/65 számú japán, 615 344 (1962) számú belga és 3 249 622 (1966) számú amerikai szabadalmi leírások]. A 6-aminopenicillánsavból előállított ilyen vegyületek jól oldódnak különféle oldószerekben, a védőcsoport acilezés után nagyon könnyen eltávolítható, és a kívánt vegyület hozama kiváló. Mindezekben az ismert hagyományos eljárásokban a trialkilszililkloridot, N-trimetilszilildietilamint, hexametildiszilazánt stb. kiegészítő oldószer alakjában nagy feleslegben kell 60-90 C°-on még magasabb hőmérsékleten a 6-aminopenicillánsawal hosszú ideig reagáltatni a trialkilszilüszármazékok előállítására, és a termék hozama nem mindig jó, azonkívül az arrúnopenicillánsavat melegítéssel oldják, úgyhogy ezek az eljárások ipari szempontból veszélyesek. Kutatásaink során eljárást dolgoztunk ki a IV általános képletű vegyületek előállítására jó hozammal oly módon, hogy 6-aminopenicillánsavat nem vizes oldószerben oldunk, majd ilyen körülmények között egy III általános képletű vegyület reakcióképes származékával reagáltatjuk. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy a 6-aminopenicülánsav rendkívül könnyen szililezhető oly módon, hogy a 6-aminopenicillánsav tercier aminsóját szobahőmérsékleten vagy jéggel való hűtés közben egy II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Felismertük továbbá, hogy a I I -C-O-Si- kötést tartalmazó di- vagy trialkoxi-I i szililklorid vagy monoalkilmonoalkoxiszilildiklorid I I és hasonlók jobb védőcsoportok, mint a —C—Si— I I kötést tartalmazó ismert trialkilszililkloridok. Meglepetéssel tapasztaltuk továbbá, hogy a találmány szerinti eljárásban rendkívül kevés, 1 mól 6-aminopenicillánsavra számítva csak 0,5—1,5 mól II általános képletű vegyületre van szükség a szililezéshez, és a III általános képletű vegyület reakcióképes származékának az alkalmazása hasonló egy nagy hozamú acilezéshez, és hogy a szililcsoport könnyen eltávolítható oldószer hozzáadásával történő elbontással. Minthogy a II általános képletű vegyületet a reakciókeverékben levő csekély mennyiségű víz elbonthatja, a II általános képletű vegyületet csekély feleslegben alkalmazzuk a mólarányon felül, de ha közbülső termék infravörös abszorpciós spektrumát olyan oldószerben vizsgáljuk, amely nem oldja fel a tercier amin hidrohalogenidjét, amilyen például a benzol, a toluol vagy a dioxán, 5 akkor a ni általános képletű vegyület reakcióképes származékánál a II általános képletű vegyület reakcióképes származékával összehasonlítva az 1600cm_1-nél levő abszorpciós sáv eltűnik, de erős abszorpció mutatkozik a karbonsavészter 10 alapján 1720 cm-1 szomszédságban, amelyről feltételezhető, hogy a karboxilcsoportot jelzi. Mindamellett, nem feltétlenül szükséges a tercier amin hidrohalogenidjét eltávolítani a találmány végrehajtására. 15 Az I általános képletű vegyületnek az ebben a találmányban hasznát tercier amin sója például trialkflarninsó, N-metilpiperidinsó vagy N-metilmorfolinsó lehet. A II általános képletű szililhalogenidek például a 20 következők lehetnek: monometilmonometoxiszilildiklorid, dimetoxiszilildiklorid, irimetoxiszililklorid, monometilmonoetoxiszilildiklorid, dietoxisziüldiklorid, trietoxiszililklorid, dibutoxiszílildiklorid, tributoxiszililklorid, bisz-(0-klóretoxi)-diszililklorid, 25 femlmetoxidiklorid, difenoxiszilildiklorid, dibenziloxiszilildiklorid. A III általános képletű vegyületek például a következők: fenilecetsav, 0-fenoxiecetsav, a-fenoxipropionsav, a-fenoxivajsav, difenoxiecetsav, difenil-30 ecetsav, a-aminofenilecetsav, a-klórfenilecetsav, a-brómfenilecetsav, a-azidofenilecetsav, a-benziloxikarbonilfenilecetsav, 3-fenil-5-metil-4-izoxazolilkarbonsav, 3-(2-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonsav, 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonsav, 35 3 -(2-klór-6-klórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonsav, 1 -aminociklohexánkarbonsav. A reakcióképes származékok savhalogenidek, savanhidridek, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott vegyes savanhidridek, reakcióképes észte-40 rek, azido-, cianido-, reakcióképes amidosavak stb., különösen előnyösek a savkloridok, vegyes savanhidridek, és reakcióképes amidosavak. A vegyes savanhidridek például a szubsztituált ecetsavval, alkilszénsawal, arilszénsawal vagy aral-45 kilszénsawal alkotott anhidridek. A reakcióképes észterek például a cianometilészter, szubsztituált fenilészter, szubsztituált benzilészter, szubsztituált tiofenilészter és hasonlók. A reakcióképes amidosavak például N-acilszacharin, N-acilimidazol, N-acil-50 benzoilamid, N,N-diciklohexil-N-acilkarbamid, N-acilszulfonamid. Ha R3 a III általános képletben egy a-aminosav aminocsoportját jelenti, akkor az előállítani kívánt termék jó hozammal keletkezik, ha a III általános 55 képletű vegyületet ciklusos anhidridként, például oxazolidin-2,5-dionként, olyan vegyes savanhidridként, amelyben az aminocsoport Schiff-bázis alakjában védve van, például aldehiddel, ketonnal 0-diketonnal, 0-ketosavészterrel vagy |3-ketosav 60 mono- vagy diszubsztituált amidjával. A reakcióban használható savlekötőszerek például a trialküamin, N,N-dimetilanilin, piridin és homológjai, kinolin és homológjai, N-dkŰmorfolin, N-alkilpiperidin és különösen 2,6-lutidin, N,N-dime-65 tilanilin. 2
