168993. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált 3,3a, 4,5,6,7-hexahidro- 3-szubsztituált-2H- pirazolo (4,3-c) piridin-származékok előállítására
13 168993 14 Előállítás: A hatóanyagot, tejcukrot és a búzakeményítő első részét összekeverjük. A második adag búzakeményítőt vízben szuszpendáljuk, 10 g keményítőre számítva 80 ml vizet használva, majd keverés közben melegítve pasztát készítünk. Ezt a pasztát a keverék granulálásához használjuk. A nedves granulátumot 8-as méretű szitán átpréseljük és 50°-on szárítjuk. A száraz granulátumokat 16-os méretű szitán préseljük át. A keveréket magnéziumsztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük. Egy tabletta 300 mg hatóanyagot tartalmaz. 19. példa Perorális szirup készítmény Összetétel: 7-benzilidén-3,3a,4,5,6,7-hexahidro--2,5-dimetil-3-fenil-2H. -pirazolo[4,3-c]piridin--dihidroklorid szorbit-oldat nátriumbenzoát szacharin vörös élelmiszerfesték cseresznyekivonat desztillált vízzel kiegészítve 500 mg 40 ml 150 mg 10 mg 10 mg 50 mg 100 ml-re. Előállítás: A szorbit-oldatot hozzáadunk 40 ml desztillált vízhez, és a hatóanyagot ebbe szuszpendáljuk. Ezután hozzáadjuk a szacharint, nátriumbenzoátot, ízesítőanyagot, festéket és az oldatban feloldjuk, majd a térfogatot 100 ml-re desztillált vízzel kiegészítjük. A készítmények a fentieken kívül egyéb segédanyagokat is tartalmazhatnak. Például szuszpendálószerként bentonitot, tragantot, karboximetilcellulózt vagy metilcellulózt, pufferként foszfátot, citrátot, tartarátot, tartósítószerként parabént, szorbinsavat stb., és egyéb ízesítő és színezőanyagokat. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 20. példa 7-Benzilidén-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-5-metil-3--fenil-2-propil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin és foszfát sója A 14. példában kapott dihidrokloridból 7g-ot 55 összekeverünk 75 ml vízzel és 75 ml éterrel, 6 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk, majd mindaddig keverjük, amíg két réteget kapunk. A rétegeket elválasztjuk, a* vizes fázist háromszor 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres kivonatot magné- 60 ziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva 5,1 g (93%) világos, sárga, szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja: 102-104°. A terméket 35 ml acetonitrilből átkristályosítva a kitermelés 4,3 g (78%), olvadáspontja 107-109°. 65 A foszfát sót úgy állítjuk elő, hogy 2,0 g fenti bázist és 0,75 g 85%-os foszforsavat hozzáadunk 100 ml metilalkoholhoz, majd az oldószert elpárologtatjuk. A világos, sárga, habos maradékot éterrel eldörzsöljük, nitrogéngáz alatt szűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A világossárga amorf, nem higroszkópos szilárd anyag olvadáspontja 106-109°. Kitermelés: 2,5 g (93%). Acetonitrilből kristályosítva a termék 107-110°-on olvad, 80°-tól szintereződik. 21. példa 2-Etü-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-5-metil-3-fenil-7--benzilidén-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-dihidroklorid Az 1. példa a) pontjában leírt módon készített 11,5 g (0,035 mól) 3,5-dibenzilidén-l-metil-4-piperidon-hidrokloridot és 2,2 g (0,037 mól) etilhidrazint 115 ml metilalkoholban az 1. példa b) pontjában leírt módon reagáltatjuk. A metilalkoholt elpárologtatjuk, majd a maradékot 115 ml acetonitrülel összekeverjük. Lehűtve 4,9 g oldatlan kiindulási anyagot kapunk. Az acetonitriles szüredéket bepárolva 7,2 g sárga gyantás maradékot kapunk. Ezt 75 ml acetonitrilben feloldjuk és hozzáadunk 2,6 g 7,65 n alkoholos sósavat. A terméket eldörzsölve a dihidroklorid só kiválik. Éjszakán át hűtés közben állni hagyjuk, majd elválasztjuk. Kitermelés: 3,6 g (40%), olvadáspontja bomlás közben: 153-155°. 25 ml metilalkohol és 75 ml éter elegyével kristályosítva 3,1 g (35%) világos sárga kristályos anyagot kapunk. Olvadáspontja bomlás közben: 156-158°. 22. példa 2-Butil-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-5-metil-3-fenil-7--benzilidén-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-dihidroklorid Az 1. példa a) pontjában kapott 20 g (0,061 mól) 3,5-dibenzilidén-l-metil-4-piperidon-hidrokloridot és 5,5 g (0,063 mól) butilhidrazint 200 ml metilalkoholban az 1. példa b) pontjában leírt módon reagáltatunk. 18,7g (70%) nyers dihidroklorid-sót kapunk. Olvadáspontja: 140—142°. 100 ml metilalkohol és 700 ml éter elegyéből átkristályosítva 16,4g (62%) világos sárga terméket kapunk. Olvadáspontja: 140—142°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új 7-szubsztituált-3,3a,4,5,6,7-hexahidro-3-szubsztituált-2H-pirazolo[4,3-c]-piridinek és savaddíciós sóik előállítására - ebben a képletben R és R3 azonosak, és X-szubsztituált fenil-, vagy piridilcsoportot, R1 és R2 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos)-alkil-, hidroxi-(kevés szénato-7
