168946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(3-fenil-propil)-4-furoil-piperazin-származékok előállítására
3 168946 4 szerves savak, mint az ecetsav, propionsav, tejsav, benzoesav, maleinsav, szalicilsav, citromsav. Néhány találmány szerinti új vegyületnek két aszimmetriaközpontja van, ennélfogva diasztereoizomerjeik alakjában fordulnak elő. Az új vegyületek fájdalomcsillapító hatását és toxicitását az 1. táblázat adatai mutatják. Fájdalomcsillapító képességük egereken az ecetsavval előidézett vonaglási próbával [R. Koster: Federation Proceedings 18, 412 (1959)] meghatározva jelentős. 1. táblázat Példa EDS0 X LDS0 mg/kg 1. 7,80 400 2. 1,52 >500 3. 5,17 300 4. 3,42 >750 5. 2,20 >500 7. 3,00 400 8. 3,35 350 9. 8,85 400 11. 1,81 170 12. 3,93 200 15. 1,00 >750 16. 1,05 >500 x 50%-ban hatásos adag XXLD S0 egereknek szubkután beadva (az „Up and Down módszer" szerint számítva) Az új vegyületeknek a vonaglási próbában észlelt hatását a levallorphan (3-hidroxi-N-allil-morfinán) narkotikum-antagonista egyáltalán nem csökkentette. Ezenkívül az új vegyületek 10 mg/kg vagy ennél nagyobb adagban nyulaknak intravénásán beadva nem okoztak a narkotikus hatású fájdalomcsillapítókra jellemző légzési nehézségeket. Megállapítható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek narkotizáló tulajdonságoktól mentes, hatásos fájdalomcsillapítók. A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati felhasználása ismert módon történhet. Például a transz-l-(3-fenil-propil)-2,5-dimetil-4-(2--furoil)-piperazin-hidroklorid alkalmas gyógyszerészeti segédanyagokkal oldattá, sziruppá, tablettává, kapszulává, drazsévá stb. dolgozható fel. Egy adag 20-80 mg hatóanyagot tartalmazhat. Például egy injekciós oldat 20—50 mg hatóanyagot tartalmazhat 0,5-2%-os oldatban ampullánként. Tabletták vagy drazsék hatóanyagtartalma 50—80 mg lehet. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti új vegyületek és sóik előállítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-(3-Fenil-propil)-4-(2-furoil)-piperazin-hidroklorid 15 69 g 2-furoil-kloridot keverés közben hozzácsepegtetünk 95 g l-(3-fenil-propil)-piperazinnak 1 liter benzollal készült oldatához, majd a keverést szobahőmérsékleten még -egy óra hosszat folytat-20 juk. A reakciókeverékhez vizes nátriumklorid-oldatot adunk, szobahőmérsékleten még 30 percig tovább keverjük, majd a benzolos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és vizes hidrogénklorid-oldattal extraháljuk. A kivonatokat vizes nátriumhidroxi-25 -oldattal közömbösítjük, és benzollal extraháljuk. A benzolos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott olajos maradékot acetonban oldjuk, és alkoholos hidrogénkloridot hozzáadva kristályosítjuk. Izopro-30 panol-aceton-elegyből átkristályosítva 125 g (79%) színtelen tűalakú kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 191-194°. 2. példa transz-l-(3-Fenil-propil)-2,5-dimetil-4-(2-furoil)-piperazin-hidroklorid 40 13 g 2-furoil-kloridot hozzácsepegtetünk 21 g transz-l-(3-fenil-propil)-2,5-dimetil-piperazin (fp.4 _ : 138—140°, dipikrátjának olvadáspontja 258-261 ) 200 ml benzollal készült oldatához. 45 Utána a keverést még egy óra hosszat folytatjuk, a kivált csapadékot benzollal alaposan mossuk, majd acetonból átkristályosítjuk. 18 g (86%) színtelen tűalakú kristályos terméket kapunk. Olvadáspontja 142-145°. 3. példa l-(3-Fenü-propil)-2-metil-4-(2-furoil)-piperazin 55 1,5 g 2-furoil-kloridot keverés közben hozzácsepegtetünk 2,2 g l-(3-fenil-propil)-2-metil-piperazin (fp.8 To „: 138-140°) 100 ml kloroformmal készült oldatához. A reakciókeveréket 60 szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük, majd a szerves réteget vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel alaposan mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot alumíniumoxidon benzollal tisztítva 2,3 g (75%) 65 színtelen olajat kapunk. 2
