168936. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített benzimidazolok és ilyen vegyületeket tartalmazó anthelmintikus szerek előállítására

168936 Rí 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2

1—5 szénatomos alkilcsoport, 5—8 szénatomos cikloalkil-csoport, mindenkor a 2- vagy 3-helyzetben levő benzil- vagy fenilcsoport, R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5 1—4 szénatomos acilcsoport, klóratom, bróm-atom, cián-, metoxi-, etoxi-, feniloxi-, feniltio-vagy benzoilcsoport, R4 hidrogénatom, klóratom vagy metilcsoport — tartalmaznak a formáláshoz használt szokásos szi- 10 lárd vagy folyékony adalékokkal, mint inert hordozóanyagokkal, tapadástfokozó szerekkel, nedvesítőszerekkel, diszpergálószerekkel és őrlési segédanyagokkal elkeverve. A készítmények permetezhető por, emulzió, szuszpenzió, porozószer 15 vagy szemcse alakban alkalmazhatók. Az előállított vegyületek más fungicidszerekkel is elkeverhetők, amelyekkel kompatibilis keveréket alkotnak. Hordozóanyagként ásványi anyagokat, mint alu- 2C míniumszilikátot, timföldet, kaolint, krétát, kovasavas krétát, talkumot, szilikagélt vagy hidratált kovasavat, a felsorolt ásványi anyagok speciális adalékokkal alkotott készítményeit, például nátriumsztearátot tartalmazó krétát alkalmazunk. A 25 folyékony készítmények hordozóanyaga az összes szokásos és alkalmas oldószer, például toluol, xilol, diacetonalkohol, ciklohexanon, izoforon, benzin, paraffinolaj, dioxán, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, etilacetát, tetrahidrofurán vagy klórben- 30 zol lehet. Tapadásfokozó-szerként alkalmazhatók az enyvszerű cellulózszármazékok vagy a polivinilalkoholok. Nedvesítőanyagként az összes alkalmas emulgeá- 35 tor mint az oxetilezett alkilfenolok, aril- vagy alkilarilszulfonsavak sói, oleilmetiltaurin sói, oxetilezett fenilszulf on savak sói vagy szappanok alkalmazhatók. Diszpergálóanyagként cellszurok (a ligninszulfon- 40 sav sói), naftalinszulfonsav sói vagy az oleilmetiltaurin sói alkalmazhatók. őrlési segédanyagként beváltak a szervetlen vagy szerves sók, mint a nátriumszulfát, ammónium- 45 szulfát, nátriumkarbonát, nátrium-hidrogénkarbonát, nátrium-tioszulfát, nátriumsztearát vagy nátriumacetát. A találálmány szerint előállított vegyületek jól beváltak továbbá élősdiek, főként férgek okozta 50 megbetegedések leküzdésére melegvérűeknél. Különösen kifejezett anthelmintikus hatékonyság mutatkozik jó elviselhetőség mellett a gyomor-bél traktusban élősködő fonálférgek ellen, amelyek el- 55 sősorban a kérődzőállatokat támadják meg. Ezek az élősdiek nagy gazdasági károkat okoznak az állattenyésztésben. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek ezért értékes gyógyszerként alkalmazhatók. A vegyületeket anthelmintikus szer 60 alakjában a gyakorlatban szájon át vagy szubkután adagoljuk, mimellett a körülményektől függően egyik vagy másik adagolási formát részesítjük előnyben . A szájon át történő beadásnál a kész szuszpenzió (1-50%-os, főként 3-15% koncentrá- 65 cióban) a vízben szuszpendálható porok (koncentrációjuk 1-80%, főként 40-70%), a paszták, valamint a különböző koncentrációjú granulátumokat alkalmazhatjuk, míg parenterális alkalmazásra különböző koncentrációjú steril oldatok szolgálnak. A hatóanyagok jó eloszthatósága, stabilizálása és konzerválása, valamint javított felszívódása különböző adalékanyagok alkalmazását teszi szükségessé. Adalékanyagként célszerűen talkumot, tejcukrot, magnéziumsztearátot, aeroszilt, keményítőt, vagy polietilénglikolt alkalmazunk. Az I—IV. kísérleti példákból a találmány szerint előállított vegyületek jó fungicid hatása tűnik ki egyéb benzimidazolokkal összehasonlítva, mimellett azt is számításba kell venni, hogy mólarányban számítva a találmány szerinti vegyületek az ismert 1-n-b u t i lkarbamoil-2-metoxikarbonilamino-benzimidazolhoz (általános neve: Benomyl) képest jobb hatásúak. Az V. és VI. kísérleti példák tanúsága szerint a találmány szerint előállított vegyületek anthelmintikus hatása jobb, amely többek között a szükséges dózisnagyság csökkenésében és tetszés szerint perorális vagy szubkután alkalmazási lehetőség megválasztásában mutatkozik. Előállítási példák 1. példa 2-aminometil-5(6)-etilmerkapto-biciklo[2,2,l]-heptán előállítása a) 92,5 g 2-aminometil-biciklo[2,2,l]2-heptén- és 51,5 g etilmerkaptán keverékét 150 ml klórbenzolban 0,5 g azo-diizovajsavnitril hozzáadásával 19 óra hosszat 45 C°-on, további 0,5 g azo-diizovajsavnitril hozzáadásával 4 óra hosszat 60 C°-on és 4 óra hosszat 100 C°-on keverjük, végül a klórbenzolt vízsugárszivattyúval elérhető vákuumban ledesztilláljuk, majd az oldószer ledesztillálása után a 2-aminoetil-5(6)-etilmerkapto-biciklo[2,2,l]-heptént frakcionált desztillációval nyerjük ki. Hozam: 127 g (92,5%). Forráspont 0,2 Hgmm nyomáson: 83-85 C°. b) 24,6 g lítiumalumíniumhidrid 500 ml éterben készült szuszpenziójához — miután a lombikból a levegőt nitrogénnel kiűztük - 45 perc leforgása alatt keverés közben 91 g 2-cián-5(6)-etilmerkapto-biciklo[2,2,l]-heptánt adunk. A szuszpenziót végül 2 óra hosszat gyenge forrásban tartjuk. A reakcióelegyhez végül jeges hűtés közben 140 ml vizet és 40 ml 15%-os nátriumhidroxidot csepegtetünk, ezután az éteres oldatról a szilárd anyagokat leszűrjük, ezek kiszűrése után az oldatot káliumhidroxid felett szárítjuk, majd először az étert, ezt követően pedig visszamaradó olajat ledesztilláljuk. Ily módon 76 g (82%) 2-aminometil-5(6)-etilmerkapto-biciklo[2,2,l]-heptánt kapunk, amelynek forráspontja 0,3 Hgmm nyomáson 95 C°. 3