168932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2,alfa-aril-ciklopropánok amin-származékainak előállítására
168932 19 20 b) eredmények Az V. táblázatban megadtuk a 16. példa szerinti eljárással előállított termékkel kapott eredményeket. A közölt farmakológiai eredményekből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és nem-toxikus savaddíciós sóik -különösen pedig a (VII) általános képletű vegyületek -koronáriatágító és antiarritmiás hatással rendelkeznek és ezért keringési és ritmuszavarok kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szedatív és aijtiagresszív hatása csak elősegíti a keringési hatásokat. Mivel a kísérleti eredményekből látható, hogy a gzóban forgó vegyületek jelentősen növelik az agy ellenállását a kísérletesen kiváltott anoxiával szemben, feltételezhető, hogy a vegyületek alkalmazhatók az agyi sejtlégzési elégtelenségek kezelésére. A klinikai vizsgálatok során jó eredményeket kaptunk szívpanaszok kezelésében a (II) általános vegyületekkel és nem-toxikus savaddíciós sóikkal. A yegyületeket 50-100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, drazsék vagy zselék formájában adagoltuk. A kúpok 100 mg vagy ennél több hatóanyagot tartalmaztak, az iható szuszpenziók hatóanyagtartalma 5—10 mg/ml. A szóban forgó vegyületek napi adagja átlagosan 50—400 mg. Tapasztalatunk szerint a 16. példa szerint előállított termékből 500 mg dózist is mellékhatások nélkül lehet adagolni. A 16. példa szerinti eljárással előállított vegyületet angina pectorisban szenvedő pácienseknek adagolva csökkenteni lehetett a szokásosan szedett nitroglicerin mennyiségét. A szóban forgó vegyülettel kórházi kezelés alatt álló pácienseket kezelve tesztek segítségével megállapítottuk, hogy a páciensek koordinációs és asszociációs képessége a kezelés előtti állapothoz viszonyítva javult. A kísérletek során a 16. példa szerint előállított vegyületet 100 mg hatóanyagtartalmú zselék vagy 5 mg/ml hatóanyagtartalmú szuszpenzió formájában adtuk a pácienseknek, a napi adag 100—300 mg volt átlagosan. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a VII általános képletű 2,2-diaril-ciklopropán-amino-vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot vagy halogénatomot, Rx hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, A jelentése -(CH2 ) n -csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, és R 2 , R3 és R 4 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot, halogénatomot vagy nitro-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy ai) egy II általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, és X 1-4 szénatomos alkil-csoportot, előnyösen etil-csoportot jelent, egy III általános képletű vegyülettel, ahol R, és A jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű vegyüktet, ahol R, R, és A jelentése a fenti, vízmentes közömbös oldószerben lítium-alu-5 mínium-hidriddel reagáltatjuk, a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és A jelentése a fenti, egy XI általános képletű csoportot, ahol R2, R3 és R 4 jelentése a fenti, tartalmazó savszármazékkal észterezzük, és a kapott VII általános kép-10 létű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy a2) egy V általános képletű vegyületet, ahol R, R! és A jelentése a fenti, egy XI általános képletű csoportot tartalmazó savszármazékkal, ahol R2, R 3 15 és R4 jelentése a fenti, észterezünk, és a kapott VII általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy b) egy VIII általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy alkohol, előnyösen metanol 20 vagy etanol és ammónia keverékében, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 40—60 atm. nyomáson, előnyösen 80 C° hőmérsékleten katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, a kapott IX általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy 25 Y-A-OH általános képletű vegyülettel, ahol Y klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, és A jelentése a fenti, reagáltatunk, és a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R, Rj és A jelentése a fenti, egy XI általános képletű csoportot, ahol R2, 30 R3 és R4 jelentése a fenti, tartalmazó savszármazékkal észterezzük, majd a kapott VII általános képletű vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. 35 2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű vegyület klórhidrátját egy XI általános képletű csoportot, ahol R4, R2 és R 3 jelentése az 1. igénypont szerinti, tar-40 talmazó savklorid sztöchiometrikus mennyiségével vagy a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyított kis feleslegével vízmentes oldószerben az oldószer visszafolyató hűtő alatti forráspontján észterezzük. 45 3. Az 1. igénypont szerinti a^ eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű észtert és III általános képletű aminoalkoholt az aminoalkohol feleslegében az aminoalkohol visszafolyató hűtő alatti forráspont-50 ján reagáltatjuk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II általános képletű észtert közömbös oldószerben, az oldószer visszafolyató hűtő alatti forráspontján reagáltatjuk 55 a III általános képletű aminoaÜcohollal, mely képletekben R, X, Rj és A jelentése az 1. igénypont szerinti. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános kép-60 létű amidot - ahol R, Rí és A jelentése az 1. igénypont szerinti - és a lítium-alumínium4iidridet tetrahidrofuránban; a reakcióelegy hűtése közben elegyítjük egymással, majd az elegyítés befejeztével a reakcióelegyet mintegy 2 órán keresztül 65 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 10
