168932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2,alfa-aril-ciklopropánok amin-származékainak előállítására
3 168932 4 nyösen 80 C hőmérsékleten katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, a kapott IX általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy Y-A-OH általános képletű vegyülettel, ahol Y klór-, brómvagy jódatomot jelent, és A jelentése a fenti, 5 reagáltatunk, és a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R, Rí és A jelentése a fenti, egy XI általános képletű csoportot, ahol R2, R3 és R 4 jelentése a fenti, tartalmazó savszármazékkal észterezzük, majd a kapott VII általános képletű 10 vegyületet adott esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. Az V általános képletű vegyület észterezését előnyösen egy XI általános képletű csoportot, ahol R2, R3 és R 4 jelentése a fenti, tartalmazó sav- 15 kloriddal hajtjuk végre. A találmány tárgyát képező eljárás b) eljárásváltozat szerinti foganatosítási módjánál a II általános képletű észter és a III általános képletű aminoalkohol közötti reakciót az aminoalkohol feles- 20 legében, az aminoalkohol visszafolyató hűtő alatti forráspontján végezzük. Adott esetben a reakciót közömbös oldószer jelenlétében is végrehajthatjuk az oldószer visszafolyató hűtő alatti fonáshőmérsékletén. 25 A IV általános képletű amidot közömbös, nem-vizes oldószerben redukáljuk lítium-alumínium-hidriddel. A reagenseket oldószer jelenlétében, hűtés közben elegyítjük egymással, majd az adagolás után a reakcióelegyet kb. 2 órán keresztül 30 visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A b) eljárásváltozat szerinti redukció során a rövidszénláncú alkoholt (etanolt vagy metanolt) tartalmazó ammóniás redukciós közeg ammónia-tar- 35 talma az alkohol 1 literére számolva 100 g. A redukciót követő lépést aromás oldószerben, így toluolban, xilolban vagy ezek elegyében hajtjuk végre az oldószerek visszafolyató hűtő alatti forráshőmérsékletén. A forralás ideje legalább 1 óra, előnyösen 40 7 óra. A (VII) általános képletű acilszármazékok előállítására az (V) általános képletű vegyület klórhidrátját sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatjuk a XI általános képletű csoportot tartalmazó sav- 45 kloriddal, adott esetben a savkloridból kis felesleget is alkalmazhatunk. A reakciót vízmentes oldószerben, az oldószer visszafolyató hűtő alatti forráspontján valósítjuk meg. Oldószerként célszerűen kloroformot alkalmazhatunk. 50 A (IV), (V), (IX) és (VII) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savval reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókat állíthatjuk elő. Sóképzésre például a következő savakat használhatjuk: sósavat, kénsavat, foszforsavat, oxálsavat, 55 borostyánkősavat, metánszulfonsavat, ciklohexilszulfaminsavat, hangyasavat, aszparaginsavat, glutäminsavat, N-acetil-aszparaginsavat, N-acetilglutaminsavat, aszkorbinsavat, maleinsavat, almasavat, fumársavat, tejsavat, benzoesavat, fahéjsavat. 60 A találmány szerinti eljárással előállított 2,2-p-fluorfenil-ciklopropánkarbonsavas etilészter, a (IV) általános képletű hidroxamidok és a (IX) általános képletű aminők új vegyületek. 65 A találmány szerinti eljárással előállított (VII) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat megfelelő hígító, hordozó- vagy töltőanyaggal elegyítve gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyeket keringési megbetegedések kezelésére alkalmazhatunk. A szóban forgó vegyületeket gyógyászati felhasználás céljából önmagukban ismert eljárások segítségével gyógyászati készítményekké alakítjuk át. Az alábbiakban a találmány tárgyát képező eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével mutatjuk be. Az 1—14. példákban az (V) általános képlet szerinti vegyületek ai) b) eljárásváltozat szerinti előállítását és a készítésükhöz szükséges közbenső termékek preparálását adjuk meg, a 25—30. példa az (V) általános képletű vegyületek és közbenső termékeik b) eljárásváltozat szerinti előállítását ismerteti. A (VII) általános képletű vegyületek készítését a 15—24. példákban mutatjuk be. 1. példa 2,2-di-p-fluorfenil-ciklopropánkarbonsav-etilészter [(II) általános képletű vegyület, R = F, X = -C2H 5 ] 0,4 mól di-p-fluorfenildiazometán 300 ml kloroformban készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,44 mól etilakrilátot. Az adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét szükség esetén hidegvizes fürdővel mintegy 40 C°-on tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet keverés közben állni hagyjuk. 5 óra állás után az elegy elszíntelenedik és a nitrogénfejlődés befejeződik. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, a párlási maradékként kapott olajos konzisztenciájú terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő műveletben. Hozam: 92%. A kapott etilésztert a megfelelő savvá alakítva elemeztük meg. Hidrolízis céljából a terméket metanol oldószerben, kétszeres ekvivalensnyi káliumhidroxid-oldat jelenlétében 2 órán keresztül forraltuk. Az így előállított anyag savtartalma 80%, olvadáspontja 130 C° volt. Elemzés számított: C =70,1%, H =4,31%, talált: C =70,24%, H=4,21%.. 2. példa N-j3-hidroxietil-2,2-difenil-ciklo-propánkarboxamid [(IV) általános képletű vegyület, R=R,=H, A = -CH2CH 2 -] 0,1 mól 2,2-difenil-ciklopropánkarbonsavas etilészter és 0,15 mól etanolamin elegy éhez további 2
