168914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, reaktív penám-3-karbonsav és 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására
7 168914 8 4. 6-a-(benziloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav 2,1 g (0,01 mól) 6-APS-t 30 ml metilénkloridban, 2,8 ml (0,02 mól) trietüaminnal oldatba visszük. Ehhez hozzáadunk 5,16 g (0,01 mól) fenil-malonsav-pentaklór-fenil-benzilésztert és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órát, majd 8%-os nátriumhidrogénkarbonáttal megbontjuk és a szokásos feldolgozási mód után 3,5 g sárgás amorf por formájában kapjuk meg a 6-a-(benzüoxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat. (Kitermelés 75%.) Rf = 0,7 (1/2 9) 5. 6-a-karboxi-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav A 4. példa szerint készített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot, melyet a kapcsolás után kapunk a reakcióelegy megbontásakor palladium (C) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után 50 ml etilacetáttal fedjük 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel kirázzuk, szárítjuk 50 ml acetont adunk hozzá és dietilecetsav nátriummal kicsapjuk a 6-a-karboxi-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav dinátriumsót. Szűrjük acetonnal mossuk 2,2 g (50% kitermelés). 6. 6-a-(5-indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-kar bonsav-nátrium 42 g (0,2 mól) 6-APS-t 600 ml metilénkloridban szuszpendálunk és 56 ml (0,4 mól) trietüaminnal oldatba visszük, 10°-on hozzáadunk 43,0 g (0,4 mól) (50 ml) trimetil-klórszilánt 60 percig melegítjük 35 C°-on, majd 0 C°-on hűtjük és hozzáadunk 108,3 g (0,2 mól) fenil-malonsav-pentaklórfenil-5-indanil-észtert és hozzácsepegtetünk 28 ml (0,02 mól) trietilamint. Az elegyet 0C°-on keverjük 3 órán át, majd 200 ml 8%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal a pH-t 7-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk és etilacetáttal kirázzuk. Majd 200 ml etilacetáttal fedjük. 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. Az etilacetátos részt vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és 2-etil-hexánsav-nátriummal semlegesítjük. Az etilacetátot lepároljuk a maradékot diizopropil éterrel vesszük fel. így 80 g 6-a-(5-indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumot kapunk. Op.: 220-222° (kitermelés 75%). IR=1790cm-1 (laktam) 1750 cm -1 (észter) Pf=0,75 (1/2 9) 7. 6-a-(5 -indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-trietilamin 9,66 g (0,046 n) 6-APS-t 150rnl diklórmetánban szuszpendálunk hozzáadunk 12,88 mi (0,092 m) trietilamint és szobahőmérsékleten keveredik amíg oldatba megy. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük és hozzáadjuk 25 g (0,046 mól) fenilmalonsav-5-indanil-pentaklór-fenilésztert olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék +5 C° fölé. Egy 5 órát keverjük 0C°-on, majd vákuumban lepároljuk a diklórmetánt, 100 ml etilacetátot adunk a maradékhoz, kristályos formában kiválik a 6-a-(5-indaniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav-trietilaminsó 26 g (98% kitermelés). 10 Op.: 153-155 C° Analízis Számított: C = 64,4%, H = 7,04%, N = 7,04%, 15 Talált: C = 64,16%, H = 7,24% N = 7,08%. Jodometriás titrálás 99%. IR= 1780 cm-1 (laktam, észter) R f (1/2 9) =0,7 8. 6-a-(2,4-dimetilfeniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-trietilaminsó 25 3,24 g 6-APS-t (0,015 m) 60 ml diklórmetánban szuszpendáljuk, hozzáadunk 4,2 ml trietilamint (0,03 mól) szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk, majd 0C°-ra hűtjük és 30 hozzáadunk 8g (0,015 mól) fenilmalonsav-2,4-dimetilfenil-pentaklór-fenilésztert. Egy órát keverjük 0C°-on, majd lepároljuk, a maradékhoz 30 ml etilacetátot adunk, fehér kristályos formában kiválik a 6-a-(2,4-dimetil-feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-35 -dimetil-penám-3-karbonsav-trietilaminsó 8,4 g (95% kitermelés). Op.: 160-165 C° Analízis Számított: C =63,8%, H = 7,19%, 40 N = 7,19%, Talált: C =62,47%, H = 7,20%, N = 7,19%. Jodometriás titrálás 98% (laktam) 45 R f 1/2 9 = 0,7 IR spektrum 1790 cm" 1 (laktam) 1760 cm"1 (észter) 50 9. 6-a-(3,4-dimetil-feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav-trietilaminsó 2,8 g (0,013 mól) 6-APS-t 50 ml diklór-55 metánban szuszpendálunk hozzáadunk 3,6 ml trietilamint (0,026 mól) és szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk, ekkor 0C°-ra hűtjük és 7g (0,013 mól) fenilmalonsav-3,4-dimetilfenil-pentaklórfenil-észtert adunk az oldathoz 1 órát 60 keverjük ezen a hőmérsékleten, majd lepároljuk a diklórmetánt vákuumban. 30 ml etilacetátot adunk hozzá, fehér kristályos formában kiválik a 6-a-(3,4--dimetil-feniloxi-karbonil)-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-trietilaminsója 7,5 g (95% kiter-65 melés). 4
