168914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, reaktív penám-3-karbonsav és 3-metil-cef-3-ém- 4-karbonsav-származékok előállítására

168914 3 4 Ezen eljárások hátránya: a) Ha az aril-malonsav-félészterek kloridjaival végzik az amid-képzést, utólagos hidrolízis szükséges, mely a kitermelést és minőséget is rontja, különösen az érzékeny penicillin-származékok esetében. b) Amennyiben a klór-karbonil-keténből félésztereket állítanak elő, az azokkal való kapcsolás után az észtereket hidrolizálni kell, és a fentemlített problémák merülnek fel. c) Ha az aril-malonsav-dikloridokkal végzik a kapcsolást, akkor is számos, nemkívánatos mellékterméket kapnak. A tiszta aril-malonsav-dikloridok előállítása, tárolása a polimerizációra való erős hajlam miatt ipari méretekben nem megoldható. d) Az összes eljárás hátránya, hogy az aril-malonsav halogenidjei, a félészterek halogenidjei, és a ketén-észterek igen bomlékony vegyületek, nem tárolhatók, a kísérő szennyeződésektől nem tisztíthatók és elkészítésük után azonnal fel kell dolgozni őket. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az aril-malonsavak (III) általános képletű mono- vagy diészterei tercier bázis jelenlétében kiváló termeléssel és nagy tisztaságban adják az aril-malonsav-amidokat. A reakció a keténen keresztül megy végbe, mivel a diszubsztituált maionsavak hasonló monoilletve diésztereivel nem képződnek tercier bázis jelenlétében amidok a reakcióban leírt körülmények között. Ezt az irodalomban eddig le nem írt eljárási módot fejlesztettük ki úgy, hogy a reakciót a hozzáadott tercier bázis mennyiségével szabályozzuk. Amennyiben pl. aril-malonsavak dipenta-klór-fenil-észtereihez csak egy mól tercier bázist adunk az acilezőszer 1 móljára számítva, akkor az a-karboxi-származék-pentaklór-fenil-észterét kapjuk. Ha azonban a reakcióelegyhez még egy mól tercier bázist adunk, úgy „in situ" keletkezik az aril-malonsav-amidjának ketén származéka, mely lúg nátrium-karbonáttal való kezeléssel a karboxil-csoport nátriumsóját adja. Amennyiben találmányunk szerint az 6-a-aril-a-karboxi-acetamido-penám-3-karbonsav, illetve amino-3-metil-cef-3-ém4-karbonsav származékok észtereit akarjuk előállítani, úgy az aril-malonsavak különböző félésztereiből készítünk (III), általános képletű, előnyösen pentaklór-fenil-észtereket és azokat egy mól tercier bázis jelenlétében hozzuk reakcióba az aminnal. A reakció 0 C° és 300 C° között megy végbe és nagy tisztaságban kiváló termeléssel kapjuk a 6-a-karboxi-a-aril-acetamido-penám- 3-karbonsav, illetve a megfelelő 3-metil-cef-ém-4-karbonsav-származékokat, valamint ezek észtereit. Ha az aril-malonsavak dipenta-klór-fenil-észtereit reagáltatjuk egy mól tercier bázis jelenlétében, úgy az a-karboxi-a-fenil-acetamido-penám-3-karbonsav, illetve a megfelelő 3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-pentaklór-fenil-észtere kipreparálható. Találmányunk acilező ágensei új vegyületek, amelyek jó termeléssel és nagy tisztaságban készíthetők az aril-malonsav dikloridokból anélkül, hogy azokat desztillálni kellene. Ezek az anyagok jól tárolhatók, nem bomlékonyak és bármikor alkalmazhatók „in situ" 5 a-karboxi-aril-ketén előállítására. Az enyhe reakciókörülmények nem károsítják az érzékeny 6-APS, illetve 7-ADCS vázat sem. A reakcióidő igen rövid, néhány perctől egy-két óráig tart. 10 Reakció-közegnek igen alkalmasak különféle szerves oldószerek, elsősorban a halogénezett szénhidrogének, például a metilénklorid, kloroform, diklóretán stb., mivel ezekben a keletkezett termékek igen jól oldódnak, vagy egyes esetekben 15 még ki is szűrhetők. Alkalmazhatunk azonban oldószerként mást is, például benzolt, dioxánt, étert, tetrahidrofuránt stb. Az aril-karboxi-ketén képződésére alkalmas tercier bázis lehet alacsony szénláncú tercier alkil-20 -amin, például trietilamin, piridin, N,N-dialkilanilin vagy hasonlók. A reakció kivitelezése nem igényel különleges körülményeket és igen gyors lefolyású, mivel az „in situ" keletkezett ketén azonnal reagál a jelen-25 levő aminnal. Különösen gazdaságosnak és nagyüzemi megvalósításra alkalmasnak bizonyult eljárásunk 7-(a-karboxi-fenilacetamino)-3-metil-cef-3-ém4-karbonsav, vagy 6-(a-karboxi-fenilacetamido)-penám-3-karbon-30 sav előállítására. Ekkor az acilezést az acilező ágens 1 móljára számított legalább 2 mól, előnyösen 3 mól tercier bázis jelenlétében végezzük el. Amennyiben a találmányunk szerinti eljárást 6-(a-halogénezett-feniloxi)-karbamoil-fenilacetamido-35 -penám-3-karbonsav, előnyösen 6-(a)-pentaklór-feníloxi(-karbonil-fenilacetamido-penám-3-karbonsav vagy 6-(a-benzíloxi-karbonil)-fenilacetamido-penám-3-karbonsav, vagy 7-(a-benziloxi-karbonil)-fenilacetamido-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav, vagy 7-(a)-halogéne-40 zett-feniloxi-karbonil(-fenilacetamido)-3-meül-cef-3--ém-4-karbonsav előnyösen 7-(a)-pentaklór-fenüoxi-karbonil(-fenilacetamido)-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására kívánjuk alkalmazni, 1 mól acilező ágensre legfeljebb 1,5 mól, előnyösen 1 mól tercier 45 bázist használunk. Az acilezést elvégezhetjük helyettesítetlen fenil-malonsav-di-(pentaklór-fenil)-észterrel, vagy annak 3-tienil-, vagy 3-furil-, vagy 3-metoxi-fenil-, vagy 4-metoxi-fenil-, vagy 3-piridil-, vagy o-klór-fenil-, 50 vagy o-bróm-fenil-, vagy p-klór-fenil-, vagy o-butoxi-fenil-malonsav-di-(pentaklór-fenil)-észterrel. Alkalmazhatunk azonban vegyes észtereket is, melyekben tehát csak az egyik karboxil-csoportot helyettesítettük pentaklór-fenü-csoporttal. 55 így előnyösen végezhetjük el az acilezést például fenil-malonsav-pentaklór-fenil, benzil-észterrel, vagy fenil-malonsav-5-indanil, pentaklór-fenil-észterrel, vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil, etilészterrel, vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil, allil-észterrel, 60 vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil, acetoximetil-észterrel, vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil,2,2,2--triklór-etilészterrel, vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil, p-nitro-benzil-észterrel, vagy fenil-malonsav-pentaklór-fenil, fenacetil-észterrel, vagy fenil-malon-65 sav-pentaklór-fenil,p-nitro-fenil-acil-észterrel stb. 2