168901. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-alfa-amino-alfa-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-1,2-propilén-glikolát előállítására

5 168901 6 1. elkészítjük a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifeniT> -acetamido ]-3-( 1,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3-cefém-4--karbonsav és egy vízben oldódó, egy ketonos funkcionális csoportot tartalmazó szerves vegyület vizes oldatát, 2. 4,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, 3. az oldhatatlan szennyezőanyagok kicsapására megfelelő mennyiségű vízzel hígítjuk az oldatot, 4. elkülönítjük a vizes oldatot az oldhatatlan szennyezőanyagoktól, 5. az előállítandó monopropilén-glikolát kristályosítására megfelelő mennyiségű 1,2-propilén-glikolt adunk a vizes oldathoz, végül 6. elkülönítjük a kristályos terméket. A találmány egy másik, előnyösebb kivitelezési változata szerint a kristályos 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometii)-3--cefém-4-karbonsav-monopropilén-glikolát előállítására úgy járunk el, hogy 1. elkészítjük a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-cefém4--karbonsav és egy vízben oldódó ketosav, előnyösen piroszőlősav vagy levulinsav vizes, 2,0 vagy ennél kisebb pH-jú oldatát, 2. 4,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, 3. az oldhatatlan szennyezőanyagok kicsapására megfelelő mennyiségű vízzel hígítjuk az oldatot, 4 elkülönítjük a vizes oldatot az oldhatatlan szennyezőanyagoktól, 5. az előállítandó monopropilén-glikolát kristályosítására elegendő mennyiségű 1,2-propilén-glikolt adunk a vizes oldathoz, végül 6. elkülönítjük a kristályos terméket. A fentiekben ismertetett eljárás szerint a kristályos monopropilén-glikolátot előállíthatjuk úgy, hogy a 7-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-3--(1,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3-ceférn-4-karbonsav, ennek egy hidrátja vagy szolvátja, előnyösen metanolos szolvátja vizes szuszpenziójához elegendő mennyiségű vízben oldódó, egy ketonos funkcionális csoportot tartalmazó szerves vegyületet adunk, amikor megkapjuk a cefalosporánsav vizes oldatát. Vízben oldódó ketonként használhatunk bármilyen ketoncsoportot tartalmazó és vízben oldódó szerves vegyületet, például acetont, ketosavat, mint például piroszőlősavat, levulinsavat, acetoecetsavat, ketoglutársavat, ketosavak sóit, hidroxiketonokat, mint például dihidroxiacetont vagy fruktózt. Előnyösen vízoldható ketosavakat használunk. Hozzáférhetősége és ára miatt előnyösen piroszőlősavat vagy levulinsavat adagolunk a reakcióelegyhez. Cefalosporin kiindulási anyagként használható a kettős ionként létező szabad sav, vagy ennek egy hidrátja vagy szolvátja, előnyösen azonban, ennek jobb oldódása miatt, a metanolát-származékot használjuk. Abban az esetben, ha a ketocsoportot tartalmazó szerves vegyület adagolásával nem érhető el teljes oldódás, úgy annak elősegítésére sav vagy bázis adagolásával állítjuk be a reakcióelegy pH-ját. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a vizes reakcióelegy pH-ját egy vízben oldódó ketosawal 2,0-re, vagy ennél kisebb értékre állítjuk be, amikor cefalosporánsav oldódik. Ha abban az esetben sem érhető el a kiindulási 5 vegyület teljes oldódása, úgy ásványi savat adunk a reakcióelegyhez. Ezután előnyös sav vagy bázis adagolásával 4,5-re állítjuk be a vizes oldat pH-ját. Ha előzőleg az előnyös ketosavakat használtuk, úgy egy bázis-10 sal, például nátriumhidroxiddal, előnyösen keverés közben, állítjuk be 4,5-re a savas oldat pH-ját. Ezt követően a vízben nem oldódó szennyezőanyagok kicsapására vízzel hígítjuk az oldatot. A 15 hígítás mértéke nem lényeges, de körülbelül 1 :1 arányú hígításkor kapjuk a legtisztább terméket. A fenti lépések alatt a reakcióelegy hőmérséklete nem lényeges, előnyösen azonban, különösen a 20 4,5-ös pH érték beállítása közben és a hígításkor szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb, előnyösen 5 C° és 20 C° között tartjuk az elegy hőmérsékletét. Ebben az esetben a hígítás során keletkező oldhatatlan szennyezőanyagok mennyi-25 sége a legnagyobb. A hígítás után a kivált szilárd halmazállapotú szennyezőanyagokat a szokásos eljárások egyikével, például szűréssel különítjük el a cefalosporánsavat és a ketocsoporttal rendelkező vegyületet tartal-30 mázó oldattól. Az oldatban levő termék pontos alakja nem ismeretes, valószínű azonban, hogy cefalosporin kettős ionos alakja és a ketovegyület egyféle lazán kapcsolódó, oldódó fizikai komplexe van jelen. Mindenesetre a ketovegyület hasz-35 nálatával elérhető, hogy a cefalosporin ikerion 4,5-pH-értéken oldatban marad, míg az oldhatatlan szennyezőanyagok, köztük lényegében mindegyik színes anyag kiválik. A szilárd halmazállapotú szennyezőanyagok eltávolítása után előnyösen aktív 40 szénnel tisztítjuk a vizes oldatot, majd a propilén-glikol hozzáadása előtt szűrjük a szuszpenziót. A monopropilén-glikolát kristályosodásának megindítására ezután megfelelő mennyiségű 1,2-pro-45 piléh-glikolt adunk a vizes oldathoz, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és szárítjuk. A fentiekben megadottak szerint előállított monopropilén-glikolát gyakorlatilag színtelen, nagy 50 aktivitással rendelkező, rendkívüli színállandósággal és hőállandósággal bíró anyag. Különösen előnyösen használhatjuk vizes szuszpenzióban, mivel vízben szuszpendálva nem veszíti el biológiai aktivitását, kristályos természetét, nem olajosodik, nem 55 egyenetlenül szuszpendálódik, csomósodik, nem ülepszik és nem válik nyúlóssá, mint ahogy ez már vizsgált szolvátoknál bekövetkezik. Ha a biológiailag inaktív propilén-glikol jelen-50 létéből adódó különbséget leszámítjuk, a monopropilén-glikolát mind in vivo, mind in vitro a 318 340 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt kettősionként létező termékkel azonos biológiai aktivitással és hatás>5 spektrummal rendelkezik. 3