168868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új everninomicin-származékok előállítására
7 168868 8 termek felszereléseinek fertőtlenítésére is alkalmasak. Előnyösek az everninomicin D vegyületből leszármaztatható vegyületek, elsősorban a hidroxiaminoeverninomicin D és ennek farmakológiailag elfogadható sói, különösen nátriumsója. Ezzel kapcsolatban a találmány szerinti everninomicin D származékoknak az a további előnyük, hogy az everninomicin D kiindulási anyag a 3 499 078 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti eljárásban túlnyomó mennyiségben keletkezik. Oldhatóságuk és stabilitásuk miatt a farmakológiailag elfogadható sók a találmány szerinti vegyületeknek előnyös alakjai. Jellegzetes ilyen sók a következő vegyületek nátriumsói és N-metilglutaminsói: hidroxiaminoeverninomicin D, hidroxiaminoeverninomicin D-benzilnitron, hidroxiaminoeverninomicin D-heptilnitron és hidroxiaminoeverninomicin D-furfurilnitrön. 1. táblázat In vitro antibakteriális hatás Vegyület Legkisebb gátló koncentráció jug/ml r ír 10 everninomicin D hidroxiaminoeverninomicin D 15 hidroxiaminoeverninomicin D nátriumsója és N-metil-glukaminsój a 20 nitrozoeverninomicin D Egyik jellegzetes találmány szerinti vegyületet, a hidroxiaminoeverninomicin D-t összehasonlítva a kiindulási anyagként használt everninomicin D-vel 25 kimutatható, hogy a hidroxiaminoeverninomicin D hasonló antibakteriális hatást mutat Gram-pozitív baktériumokkal szemben, mint az everninomicin D, de gyorsabban abszorbeálódik, magasabb szérumszintet idéz elő, és könnyebben választódik ki, 30 mint az everninomicin D. Az alkalmazott kísérleti módszereket és a kapott eredményeket az 1., 2., 3. és 4. táblázatokban tüntetjük fel. A 2. táblázatban feltüntetjük az egerekben in 35 vivo meghatározott baktériumellenes hatékonyságot abban az adagban kifejezve, amely a kísérleti állatok 50%-ának megvédésére szükséges (PD50)- A kísérletekre 18-20g súlyú hím albino CF-1 egereket használtunk hetes csoportokban, mindegyik 40 csoportot ötféle adaggal vizsgáltuk, és kontrollként 10 egér szolgált. Mindegyik egeret 107 mikroorganizmus-sejttel intraperitoneálisan fertőztünk, és a fertőzés után egy órával egyetlen szubkután vagy perorális adaggal kezeltünk. A kontroll egerek álta- 4S Iában a fertőzés után 18-24 órával kimúltak. A kezelt csoportokban a túlélő egyedek számát a fertőzés után 48 órával állapítottuk meg. Probit elemzést használtunk a mg/kg-ban kifejezett PDS0 értékek meghatározására. 50 Az in vitro antibakteriális hatást Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben szabványos kémcsöves hígításos módszerrel határoztuk meg. Minden 55 esetben 24 órás tenyészetek 10~s hígítását használtuk beoltásra, Difco Penassay folyékony táptalajban (Difco Labs., Detroit, Michigan, USA) való 24 órás 37C°-os inkubálás után. A Gram-negatív mikroorganizmusok elleni in vivo hatékonyságot 60 sója lemez-hígításos módszerrel, Thayer—Martin táptalajon az ismert Thayer—Martin-eljárást használva határoztuk meg [Manual of Clinical Microbiology (1970) Americal Society for Microbiology]. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. nitrozoeverninomicin D nátriumsója hidroxiaminoeverninomicin C hidroxiaminoeverninomicin B Ix = Staphylococcus aureusszal és Streptococcus pyogenesszel szemben. IIX = Neisseria gonorrheával és Neisseria meningitidisszel szemben. 0,03-0,3 0,3 -0,8 0,08-0,8 0,2-1,0 0,08-0,8 0,08-3,0 0,1 -1,0 0,1 -0,8 2. táblázat In vivo antibakteriális hatás Vegyület Beadás módja X If everninomicin D szubkután 5 perorális 15 hidroxiaminoeverninomicin D nátriumsója és N-metil-glukaminsój a szubkután 0,5-5,0 perorális 25 x Staphylococcus aureusszal és Streptococcus 65 pyogenesszel szemben. \\4
