168853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

3 168853 4 tot és R2 karboxilcsoportot jelent vagy Rí piridinium-csoportot és R2 karboxilátiont jelent, úgy állíthatjuk élő, hogy 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint vagy l-metil-5-tioxo-l,2,3,4-tetrazolint vagy piridint olyan III általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent. Általában a reakciót lúgos-vizes közegben való melegítéssel 40 és 80 C° között, és adott esetben, különösen ha Rí piridinium-csoportot jelent, aktiválószer, például alkálifémjodid vagy -szulfocianid jelenlétében végezzük. A II általános képletű savat a megfelelő metilvagy etilészter elszappanosításával állíthatjuk elő. Olyan II általános képletű sav metil- vagy etilészterét, amelynek képletében A oxigén- vagy kénatomot és A! kénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy 7-bróm-acetilecetsav metil- vagy etilészterét 2-tioetanollal vagy etánditioUal reagáltatjuk a terméktől függően. Olyan II általános képletű sav metil- vagy etilészterét, amelynek képletében A kénatomot és Ax oxigénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő hogy 3-bróm-3-formil-propionsav metil- vagy etilészterét 2-tioetanollal reagáltatjuk. A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A és A! a fenti jelentésűek, R^ (5-metil-l,3,4-tiadiazol-2--il)-tio- vagy (l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il)-tio-csoportot és R2 karboxil-csoportot vagy Rj piridinium-csoportot és R2

karbolilát-iont jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy 5-metil-2-tioxo-l,3,4-tiadiazolint, 1 -metil-5-tioxo-l ,2,3,4-tetrazolint vagy piridint olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében A és Ai a fenti jelentésűek, Rí acetoxicsoportot és R2 karboxilcsoportot jelent. A reakciót általában vizes-lúgos közegben való melegítéssel 40 és 80 C° között és adott esetben, különösen ha R! piridinium-csoportot jelent, aktivátor, például alkálifémjodid vagy -szulfocianid jelenlétében végezzük. A találmány szerint előállított új cefalosporin-származékokat fizikai módszerekkel, például kromatografálással vagy kristályosítással vagy kémiai módszerekkel, például észterképzéssel, ennek tisztításával, majd elszappanosításával tisztíthatjuk. Azokat az I általános képletű termékeket, amelyeknek képletében R2 karboxilcsoportot jelent, átalakíthatjuk fémsókká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal addíciós sókká. Ezeket a sókat egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázis, ammónia vagy amin és az I általános képletű vegyület reakciójával alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben vagy egy szerves sav sójának kicserélési reakciójával végezhetjük. A képződött só az oldat esetleges bepárlása után leválik, és szűréssel vagy dekantáással elkülöníthető. Az I általános képletű új cefalosporin-származékoknak értékes antibakterialis tulajdonságaik vannak. In vitro és in vivo vizsgálatok alapján jelentős hatásuk van Gram-pozitív és Gram-negatív törzsekre. In vitro a vegyületek 0,01-50/x/ml koncentrációban hatásosnak bizonyultak penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekkel szemben (Staphylococcus aureus 209 P, Staphylococcus 5 aureus Smith), és 0,1-50 Mg/ml koncentrációban hatásosnak bizonyultak penicillin G-vel szemben rezisztens Staphylococcus törzsek ellen (Staphylococcus aureus MB 9) és Esherichia coli Monod-féle törzsével szemben. 1Ó In vivo a vegyületek hatásosnak bizonyultak kísérletileg Staphylococcus aureus Smith törzzsel (érzékeny penicillin G-re) fertőzött egereken 0,1-10 mg/kg perorális napi adagban, és 0,01-10 mg/kg szubkután napi adagban, és Staphylo lococcus aureus MB 9 fertőzés ellen (rezisztens penicillin G-re) 10-300 mg/kg szubkután adagban és Escherichia coli ellen 1-100 mg/kg szubkután napi adagban és 100-500 mg/kg perorális napi adagban. A következő táblázatban számszerűen közöljük 20 a példákban leírt előállítási kísérletek termékeinek in vitro meghatározott baktériosztatikus hatását aerób mikroorganizmusokra legkisebb gátló koncentrációban (LGK) kifejezve és egereknek interperitoneális úton beadott termékeknek Gram-pozi-25 tív (Staphylococcus) és Gram-negatív (Escherichia coli) baktériumokra gyakorolt hatását 50%-os gyógyító adagként (DCS0) kifejezve. A 2899 M számú francia gyógyszerszabadalrrii leírásból már ismertek olyan cefalosporinok, ame-30 lyek a 7-helyzetben tienil-, tiazolil-, dioxanil- vagy morfolinil-acetamido-csoportot hordanak. A 3 345 368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 7-helyzetben 1,3-ditián-6-il-acetamido-csoporttal szubsztituált cefalosporinokat 35 közöl. A találmány szerinti új vegyületek ezektől a 7-helyzetű heterociklus más természetében - illetve eltérő telítettségében — különböznek. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fok-40 ban adjuk meg. 1. példa 45 11 g (5,6-dihidro-l,4-ditiin-2-il)-ecetsav 250 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 14,9 g tionilkloridot és 3 csepp dimetilformamidot. A reakciókeveréket a gázfejlődés befejeztéig visszafolyatás közben forraljuk, majd 20 Ton nyomáson 50 szárazra pároljuk. A maradék tionilklorid eltávolítására 2 ízben 75 ml benzolt adunk hozzá, és 20 Ton nyomáson ismét szárazra pároljuk. A száraz maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, és lóra alatt 0C°-on hozzáadjuk 17g 7-amino-cefa-55 losporánsav és 12,75 g trietilamin 250 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 20° körül tartjuk, majd 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 50 ml vizes telített nátrium-60 hidrogénkarbonát-oldatot, és 300 ml ecetsav-etilésztert összekeverjük, majd szupercelen szűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és eldobjuk. A vizes fázishoz hozzáadunk 300 ml ecetsav-etilésztert, majd keverés közben 4 n sósavval 1,5 pH értékre 65 savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes 2