168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
9 168847 10 A találmányt közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg. Kiindulási vegyületek előállítása A)2-Klór-2,3-epoxi-3-metil-vajsavas terc-butilészter előállítása 111 g diklór-ecetsavas terc-butilészter és 33,5 g aceton elegy éhez 0 C°-on közömbös atmoszférában 0,5 óra leforgása alatt beadagoljuk 70,8 g kálium-terc-butilát 500 cm3 tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd egy órán át rázzuk, ezt követően jéggel hűtött vízbe öntjük, és petroléterrel extraháljuk. A kapQtt extraktumot kétszer vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az extraktumhoz 40 g alumínium-oxidot adunk, az elegyet rázzuk, a szervetlen anyagokat szűrés útján elkülönítjük, és a szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 116,5 g 2-klór-2,3-epoxi-3-metil-vajsavas terc-butilésztert kapunk színtelen folyadék formájában. A termék vízben nem oldódik, míg az általánosan használt szerves oldószerekben igen. \ Infravörös spektrum: C=0 sáv 1743 cm_1 -nél. / B)2-Klór-2,3-epoxi-3-izopropil-vajsavas terc-butilészter előállítása 95 g metil-izopropil-ketont és 185 g diklór-ecetsavas terc-butilésztert tartalmazó elegyet rázás közben közömbös gázatmoszférában -20C°-ra lehűtünk, majd ezen a hőmérsékleten az elegyhez 122 g kálium-terc-butilát 720 cm3 tetrahidrofuránnal készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, 2 órán át keverjük, majd jéggel hűtött vízbe öntjük, tovább keverjük és a szerves fázist elkülönítjük. Az így kapott szerves fázist nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd növényi eredetű aktív szénen keresztül bocsátjuk a víz tökéletes eltávolítására. így 230,4 g 2-klór-2,3-epoxi-3-izopropil-vajsavas terc-butilésztert kapunk színtelen folyadék formájában. A termék az általánosan használt szerves oldószerekben jól, míg vízben nem oldódik. Elemzési eredmények CnHi9 0 3 Cl képletre: számított: C % 56,29, H % 8,16, Cl % 15,10, talált: C % 56,20, H =% 8,30, Cl % 15,60, molekulasúly: 234,725 \ Infravörös spektrum: C=0 sáv 1748 cm -1. / \ / Abszorpciós régió C-O-C / \ C)Metü-ftálimido-malunál-aldehidát tioaminálja 400 cm3 , — 10C°-ra lehűtött nitro-metánban fel-5 oldunk 12 g kénhidrogént, 8g sósavgázt és 50 g 2-ftálimido-3-arnino-akrilsavas metilésztert (az utóbbit az 1 469 529 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő), majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagy-10 juk. Ezután az elegyet lehűtjük, vákuumban szűrjük, és az elkülönített csapadékot nitro-metán és éter 1 :1 arányú elegy ével mossuk, majd megszárítjuk, így a cím szerinti vegyület hidrokloridjából 17,1 g-ot kapunk (treo izomer). Az anyalúgot to-15 vábbi három órán át állni hagyjuk, amikor is 3,6 g termék különíthető el. Ezt követően az anyalúgot —10 C°-ra lehűtjük, az anyalúghoz 4 g sósavgázt és 6g kénhidrogént adunk, majd szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. így 18,6 g termék külö-20 níthető el. Végül az anyalúgot további 3 napon át állni hagyjuk, amikor is 3,2 g eritro izomer különíthető el. Összhozam: 42,5 g. A termék kristályai színtelenek, vízben jól, eta-25 nolban és metanolban alig, míg éterben és kloroformban nem oldódnak. A kristályok olvadáspontja mintegy 180 C° (a termék bomlik). 30 D) 3-Etil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter a) lépés 3-Etil-2-hidroxi-3-butén-nitril 35 100 cm 3 dimetil-formamidban feloldunk 49 g nátrium-cianidot, majd nitrogén atmoszférában -10 C° a kapott oldathoz 42 g 2-etil-2-propenal (előállítását lásd Grenn, M. B., J. Chem. Soc. 1957, 3262), 50 cm3 dimetil-formamid és 65 cm 3 40 ecetsav elegyét adjuk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez 600 cm3 izopropilétert adunk. A képződött nátrium-acetátot vákuumban kiszűrjük, és izopropiléterrel mossuk. Az éteres fázisokat víz-45 zel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így 53 g 3-etil-2-hidroxi-3--butén-nitrilt kapunk halványsárga olajos anyag formájában, mely éterben és metilén-kloridban jól, 50 míg vízben gyengén oldódik. Infravörös spektrum: \ 55 OH-sáv 3579cnT1 -nél, míg CO kötésre jel/ lemző sáv 1651 cm_1 -nél. 60 b) lépés 3-Etil-2-hidroxi-3-buténsavas etilészter Előzetesen 0 C°-ra lehűtött, sósavgázzal telített etilalkoholból 35 cm3 -hez 31 g, az a) lépésben ka-65 pott terméket keverünk. Az elegyet ezután 1 órán 5
