168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására

5 168847 6 -csoportot hordozó II általános képletű vegyületet - ahol Y', Aj és R2 jelentése a fenti - R helyettesítőként amino-fenil-csoportot hordozó I általános képletű vegyületté - ahol Aj és Y jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy az utóbbi helyettesítő jelentése aminocsoporttól vagy -NHCOOR" csoporttól eltérő és R2 ez esetben hidrogénatomot jelent - redukálunk, továbbá kívánt esetben egy kapott, R2

helyettesítőként hidrogénatomot hordozó I vagy II általános képletű vegyületet észterezünk és/vagy az I vagy II általános képletű vegyületeket megfelelő savval vagy bázissal végzett kezeléssel sóikká alakítjuk. A IV általános képletű vegyületek ipari szempontból nézve igen értékesek, minthogy — mint ez a fentiekből kiderül - a cefalosporin típusú vegyületek előállítása során fontos és hasznosítható intermedierek. Bár ismeretesek a IV általános képletű vegyületekkel analóg vegyületek előállítására szolgáló eljárások (lásd ilyen vonatkozásban Vogel Helv. 33, 125 /1950/), közös hátrányuk, hogy ipari kivitelezhetőségük nehéz, közelebbről a reakció nem kielégítően szelektív volta miatt termékelegyek képződnek. A fentiekben ismertetett eljárás lehetővé teszi többek között a IV általános képletű vegyületek szelektív előállítását kedvező termelési hányaddal. A III általános képletű vegyület dehidrohalogénezésére előnyösen lítium-bromidot vagy ezüst-nitrátot használunk, de használhatók más lítiumsók, így klorid vagy acetát, más ezüstsók, így perklorát vagy acetát is, továbbá 0,0-dimetil-ditiofoszfát-trimetil-aminsó vagy Lewis-savak, így bór-trifluorid vagy alumínium-klorid. A reagáltatáshoz szerves oldószert használunk, előnyösen olyan szerves oldószert, mely a reakciótermékeket oldja. így használható például hexametil-foszfor-triamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt III általános képletű vegyületek előállíthatók Darzens, C. R. (Acad. Sei., 151, 203 és 883 /1910/) által ismertetett eljárással analóg módon. A IV általános képletű közbenső termékek előállíthatók továbbá az 1 101 961 számú Nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon. Az V általános képletű tioaminálok és a IV általános képletű j3-metilén-a-oxo-karbonsavészterek kondenzálása során használható gyengén bázikus tercier amin előnyösen piridin vagy trietil-amin, de használhatók más tercier aminők, így például kinolin, pikolin, vagy kollidin is. Ha a VI vagy a VI' általános képletű vegyületben Z jelentése adott esetben szubsztituált gyűrűs imido-csoport, az említett csoport lebontását előnyösen hidrazint használva végezzük, míg ha Z jelentése benzoil-amino- vagy tio-benzoil-amino-csoport, akkor a vegyületeket előnyösen hidrogenolízisnek vetjük alá katalizátor, így például platina vagy palládium jelenlétében. Az utóbbi esetben végezhető először alkilezés, amikor a keto- vagy tioketo funkciós csoportot alkilezőszerrel, így alkil-szulfáttal vagy Me er wein-re agenssei átalakítjuk, és így a megfelelő imino-étert vagy tio-imino-étert kapjuk, majd az utóbbi vegyületeket ásványi vagy szerves sav, így például hígított sósav vagy ecetsav 5 használatával elhidrolizáljuk. A VI általános képletű /együletek VII általános képletű vegyületekké alakítása során VII' általános képletű közbenső termékek képződnek, melyeket savas kezeléssel deíidratálunk, és így kapjuk a VII általános képletű 10 /együleteket. A dehidratáláshoz előnyösen haszlálható a sósav, de használhatók más ásványi sarak, így a kénsav vagy a hidrogénbromid, valamint szerves savak, így például a p-toluol-szulfonsav vagy a trifluor-ecetsav is. 15 A VII általános képletű vegyület -COOT csoportjának szelektív elszappanosításához használható bázikus anyag előnyösen nátrium-hidroxid, de használható kálium-hidroxid vagy lítium-hidroxid, valamint alkálifém-karbonátok, így például a nát-20 rium-karbonát vagy a kálium-karbonát is. Az elszappanosítási melegítés nélkül, hideg reakcióelegyben végezzük. Az V általános képletű tioaminálok előállíthatók a 2130 800 számú francia szabadalmi leírásban 25 ismertetett eljárással analóg módon. E szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint egy XIII általános képletű enamint — ahol Z és T jelentése a fenti - kénhidrogénnel reagáltatunk egy HX általános képletű sav - ahol X jelentése a fenti -30 jelenlétében, és így kapjuk a kívánt V általános képletű vegyületet. A XIII általános képletű enaminok az 1 469 529 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. 35 A VIII általános képletű vegyületek kezelésére használt tritilezőszer tritil-klorid, és a reagáltatást bázikus anyag, közelebbről valamilyen tercier amin, így például trimetil-amin, trietil-amin, N-metil-piridin, piridin, N-metil-pirrolidin vagy kinolin jelen-40 létében végezzük. A IX általános képletű vegyületek X általános képletű vegyületekké alakításához használt laktámképző szer előnyösen egy dialkil- vagy dicikloalkil-karbodiimid, így például diizopropil-karbodiimid 45 vagy diciklohexil-karbodiimid, és a reagáltatást poláros oldószerben, így például nitro-metánban, valamilyen diszubsztituált amidban, valamilyen szulfoxidban, továbbá acetonban vagy acetonitrilben, valamint tercier amin, így például piridin, kollidin 50 vagy valamilyen dialkil-anilin jelenlétében végezzük, a reakcióelegy adott esetben további oldószerként metílén-kloridot vagy kloroformot is tartalmazhat. A X általános képletű vegyületek XI általános képletű vegyületekké alakításához gyengén savas 55 közegben használt sav lehet ásványi vagy szerves sav, így például híg sósav vagy ecetsav, a reakcióelegy tartalmazhat szerves oldószert, így például nitro-metánt, kloroformot, metilén-kloridot vagy metanolt is. 60 A XI általános képletű vegyületek XI' általános képletű vegyületekké alakításához előnyösen valamilyen redukálószert, így például a cink-ecetsav rendszert használjuk hidrogenolízist kifejtő szerként, míg savas hidrolizálószerként sósav ecetsavval 65 alkotott elegyét használjuk. 3