168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
33 168847 34 Fajlagos forgatóképessége [a]^0 ' = +90°+3° (0,5%-os koncentrációban, 0,1 n sósavban mérve). Elemzési eredmények C18 H 21 0 4 N 3 S* • 0,5 C2 H S 0H képletre (molekulasúly = 398,4): 5 számított: C % 57,27, H % 6,07, N % 10,55, S % 8,05, talált: C % 57,1 , H % 6,2, 10 N % 10,5, S % 7,9. Infravörös spektrum nujolban felvéve: I . 15 konjugált COOH-csoportra jellemző sáv 1693 cm ~'-nél, valamint j3-laktámra és szekunder amid-csoportra jellemző sávok. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: 20 maximum 258 nm-nél EJ*, = 157 (e = 5900) 19. példa 25 L-(+)-6R,7R 7-[R-(-)-a-amino-fenil-acetamido> -3-ciklopentil-cef-3-em-4-karbonsat előállítása 30 A) lépés 3-ciklopentil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter előállítása 1) 2-Klór-3-ciklopentil-2,3-epoxi-vajsavas terc-butilészter előállítása 35 12,3 g ciklopentil-metil-keton és 18,5 g diklór-ecetsavas terc-butilészter elegyet keverés közben közömbös atmoszférában -30 C°-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten az elegyhez 12,2 g kálium- 40 -terc-butilát 60 cm3 tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, az elegyhez hexánt és vizet adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. 45 A szerves fázist ezután szárazra pároljuk, és a kapott olajos konzisztenciájú 2-klór-3-ciklopentil-2,3-epoxi-vajsavas terc-butilésztert közvetlenül felhasználjuk a következő műveletben. 50 2) 3-Ciklopentil-2-oxo-3-buténsavas terc-butilészter előállítása Az előző lépésben kapott termékből 26,5 g-ot 3g lítium-karbonát és 20 g lítium-bromid 100 cm3 55 hexametil-foszfor-triamiddal készült oldatához adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd petrolétert és vizet adunk az elegyhez. Az elkülönített szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett megszárítjuk 60 és szűrjük. Az oldószer elpárologtatása után olajos konzisztenciájú maradékot kapunk, melyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben. 65 Ultraibolya spektrum etanolban: maximum 229 nm-nél E\fm = 156 B) lépés 2-(a-metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-4-hidroxi-l ,3-tiazin (treo izomer) előállítása 20 g 2-oxo-3-ciklopentil-3-buténsavas terc-butilészter 50 cm3 etanollal készült, 0 C°-ra lehűtött oldatához a metil-ftálimido-malonál-aldehidát tioaminál-hidrokloridjából (treo izomer) 14 g-ot adunk. A 0 C°-on tartott reakcióelegyhez ezután cseppenként 6,3 cm3 trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten egy órán át keverjük. A kapott csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, és 50%-os vizes etanol-oldattal, majd izopropil-éterrel mossuk. Ezután a csapadékot csökkentett nyomáson 40C°-on szárítjuk, és így 11 g 2-(a-metoxi-karbonil-a-ftálimido-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-4-hidroxi-1,3-tiazint (treo izomer) kapunk színtelen kristályok formájában. A termék metilén-kloridban és kloroformban jól, alkoholokban és éterben gyengén, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 140 C°. Elemzési eredmények C25 H3 2 N 2 0 7 S képletre (molekulasúly = 504,6).: számított: C % 59,51, H % 6,39, N % 5,55, S % 6,35, talált: C %59,3, H % 6,4, N % 5,3, S % 6,6. Infravörös spektrum kloroformban felvéve: hidroxil-csoportra jellemző sáv 3529 cm~'-nél, ftálimidre jellemző sávok 1782 és 1726 cm"' -nél, konjugált észterre jellemző sáv 1726 cm"'-nél és észterre jellemző sáv 1756 cm"'-nél. C) lépés 2-(ct-metoxi-karbonil-a-amino-metil)-4-terc-butoxi-karbonil-5-ciklopentil-2,3--dihidro-1,3-tiazin-hidroklorid (treo izomer) előállítása Hidrazin-hidrát dimetil-formamiddal készült 2 mólos oldatának 95 cm3 -jéhez 86 g, B) lépésben előállítót terméket adunk. A kapott oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldathoz 800 cm3 , 17 cm 3 ecetsavat tartalmazó étert adunk. Az így kapott elegyet 2 órán át keverjük, majd a képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, és éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázist ezután nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és óvatosan sósav 10 n etanolos oldatával kezeljük. A képződött csapadékot vákuumban végzett szűrés útján elkülönítjük, éterrel mossuk és 60 cm3 meleg metanolban újra oldjuk. A metanolos oldathoz 100 cm3 etil-étert és 200 cm 3 izopropilétert adunk, majd az oldatot kristályosodni hagyjuk. így 29,6 g 2-(a-metoxi-karbonil-a-amino-17
