168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
168847 -. 29 30 észter-hidrokloridból 1,74 g-ot és 2,1 cm3 piridint adunk. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában egy órán át keverjük, majd vákuumban szűrjük. Az elkülönített csapadékot nitro-metánnal mossuk, majd éterrel feliszapoljuk, és megszárítjuk. így 5 2,13 g DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja mintegy 250 C°. B) lépés DL-cisz-7-(p-nitro-fenil)-acetamido- 10 -3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Az A) lépésben kapott terc-butilészterből 1,06 g-ot feloldunk 10 cm3 trifluor-ecetsavban, 15 majd a kapott oldatot 5 percen át állni hagyjuk, és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot benzollal felvesszük, és ismételten szárazra pároljuk. Ezután a kapott terméket 20 cm3 éterrel feliszapoljuk, az éteres szuszpenziót 15 percen át kever- 20 jük, majd vákuumban szűrjük. Az elkülönített csapadékot éterrel mossuk, és szárítjuk. így 790 mg D L- ci sz -7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3-izopropil-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék etanolban gyengén, míg vízben 25 nem oldódik. Olvadáspontja mintegy 190 C° (bomlik). Elemzési eredmények Ci8 Hi 9 0 6 N 3 S képletre (molekulasúly = 405,43): 30 számított: C % 53,33, H % 4,72, N % 10,37, S % 7,90, talált: C % 53,1 , H % 4,9, N % 10,3 , S % 7,6 . 35 Infravörös spektrum nujolban felvéve: íi-laktámra jellemző' sáv 1772 cm"' -nél, karbonilokra jellemző sáv 1703 cm"' -nél (sav) és 40 1656 cm-1 -nél (amid), NH/OH-csoportra jellemző A / sávok 3464 és 3276 cm"1 -nél és C=C kötésre jel/ \ lemző sávok. 45 Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 268 nm-nél E\fm = 405 (e = 1640) 16. példa DL-cisz-7-(p-amino-fenil)-acetamido-3--izopropil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A) lépés A katalizátor előállítása 400 mg aktív szenet (gyártó cége CECA, márkaneve Black L2S) elegyítünk 2,8 cm3 2%-os vizes palládium-klorid-oldattal és 12 cm3 vízzel, majd az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük, és telítésig hidrogéngázt áramoltatunk át rajta. Ezután a katalizátort vákuumban kiszűrjük és víztel átöblítjük. B) lépés Redukció A 15. példában ismertetett módon előállított D L - ci sz -7-(p-nitro-fenil)-acetamido-3-izopropil-cef-3--em-4-karbonsavból 406 mg-ot feloldunk 3,8 cm3 dimetil-formamidban és 1,12 cm3 n sósavban. A kapott oldathoz hozzáadjuk a fentiekben ismertetett módon előállított katalizátort, és telítésig az oldaton hidrogéngázt áramoltatunk keresztül. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet néhány csepp sósavat tartalmazó 50-50%-os víz - etanol eleggyel mossuk, és az egyesített szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 3 cm3 vízzel felvesszük, a vizes oldat pH értékét ammónium-formiát adagolása útján 4,5-re beállítjuk, és az oldatot 5 percen át keverjük, majd vákuumban szűrjük. Az elkülönített csapadékot vízzel feliszapoljuk és megszárítjuk, így 3,58 mg DL-cisz-7-(p-amino-fenil)-acetamido-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk okkersárga színű kristályok formájában. A termék vízben, kloroformban és etanolban gyengén, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja mintegy 150 C° (bomlik). Elemzési eredmények Ci8 H2i0 4 N 3 S képletre (molekulasúly = 375,45): számított: C % 57,59, H % 5,64, N % 11,20, S' % 8,53, talált: C %57,3, H % 5,8, N % 11,3, S % 8,3. Infravörös spektrum nujolban felvéve: 0-laktámra jellemző sáv 1773 cm"'-nél, amid-csoportra jellemző sáv 1647 cm"'-nél, szekunder amid-csoportra jellemző sáv 1533 cm"'-nél, COO"-csoportra jellemző sáv 1589 cm"'-nél, valamint abszorpció az OH/NH-csoportra jellemző tartományban. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: maximum 244 nm-nél E}%m =385 (e=14 400) inflexió mintegy 269 nm-nél E\fm = 188 Etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 256 nm-nél E\fm = 161 (e = 6000) 17. példa DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása A) lépés DL-cisz-7-(2'-tienil)-acetamido-3--izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter előállítása A 9. példában ismertetett módon előállított DL-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter-hidrokloridból 670 mg-ot elegyítünk 6,7 cm3 kloroformmal és 0,6 cm 3 piridinnel, majd a kapott elegyet nitrogénatmoszférában keverés közben lehűtjük, és az elegyhez 3,86 mg 2-tienil-15
