168847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-karbonsav-származékok előállítására
168847 23 24 pontjáig melegítjük, majd a reakcióelegyet 25 C°-ra hűlni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szűrjük, az elkülönített kristályokat metanol és éter 1 :1 arányú elegyével, majd éterrel mossuk, és megszárítjuk. így l,394g L-(+)-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter-tartarátot kapunk. A kapott tartarátból 1,394 g-ot összekeverünk 15 cm3 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és 15 cm3 metilén-klorid elegyével, majd a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist metilén-kloriddal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 0,919 g L-(+)-cisz-7-amino-3-izopropil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter enantiomert kapunk színtelen kristályok formájában. A termék kloroformban jól, míg vízben nem oldódik. Olvadáspontja 132 C°. Fajlagos forgatóképessége [a]o0 = +47,5° ±2,5° (0,6%-os kloroformos oldatban mérve). A rezolválás során kapott anyalúg betöményítése, és a megmaradt tartarát elbontása útján 0,87 g D-(-)-enantiomert kapunk, melynek olvadáspontja 120 C°. Fajlagos forgatóképessége [a]TM = -35° ±2° (1%-os kloroformos oldatban mérve). 10. példa DL-cisz-7-Amino-3-izopropil-cef-3-em-4--karbonsav előállítása A 6. példában ismertetett módon előállított D L - c i sz -7-tritil-amino-3-izopropil-cef-3-em4-karbonsavas terc-butilészterből 541 mg-ot elegyítünk 11 cm3 nitro-metánnal, majd a kapott elegyet jeges fürdővel hűtjük, és 15 percen át sósavgázt áramoltatunk keresztül rajta. Ezután az elegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot éterrel felvesszük, majd az éteres oldatot vákuumban szűrjük. Az elkülönített csapadékot éterrel mossuk és megszárítjuk, majd 1 cm3 vizet adunk hozzá. A vizes elegyhez addig adunk piridint, míg az elegy pH értéke 4 nem lesz, majd az elegyet vákuumban szűrjük. Az elkülönített kristályokat vízzel, majd acetonnal és végül éterrel mossuk, és ezután megszárítjuk. így 204 mg DL-cisz-7-amino-4-izopropil-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok formájában. A termék vízben, etanolban és acetonban jól, míg éterben nem oldódik. Olvadáspontja mintegy 230 C° (bomlik). Elemzési eredmények C10 Hi4Ö3N 2 S képletre (molekulasúly = 242,30): számított: C % 49,58, H % 5,83, N % 11,57, S % 13,20, talált: C % 49,3, H % 5,9, N.%11,5, S %13,4. Infravörös spektrum nujolban felvéve: /3-laktámra jellemző sáv 1779 cm_1 -nél, COO" csoportra jel\ / lemző abszorpciós régió C=C kötésre jellemző sá/ \ vok 1642, 1623, 1543 és 1519 cm_1 -nél. Ultraibolya spektrum etanolban felvéve: inflexió mintegy 245 nm-nél E\fm = 221 maximum 267 nm-nél E\ fm = 253 5 etanol és 0,1 n sósav elegyében felvéve: maximum 249 nm-nél E}fm = 222 (e = 5400) 11. példa L-(+)-cisz-7-(D-(-)-a-Amino-fenil-acetamido)-3-etil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 15 A) lépés L-(+)-cisz-7-(D-(-)-a-terc-Butoxi--karbamido-fenil-acetamido)-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészter 2o 3,8 g D-(-)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-ecetsavat feloldunk 20 cm3 kloroformban, a kapott oldatot lehűtjük, és az oldathoz 1,65 g diciklohexil-karbodiinüdet adunk. Ezután az elegyet 10 percen át keverjük, majd az elegyhez a 7. példában ismer-25 tetett módon előállított L-(+)-cisz-7-amino-3-etil-cef-3-em-4-karbonsavas terc-butilészterből 1,13 g-ot és 1 cm3 piridint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezt követően az oldhatatlan anyagokat szűrés útján elkülönítjük, a 30 szűrőt éterrel mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 50 cm3 éterrel felvesszük, az éteres oldatot vákuumban ismételten szűrjük, a szűrletet 2 n vizes sósav-oldattal, vízzel 10%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal; vé-35 gül ismételten vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 10 cm3 izopropil-éter és 3 cm3 éter elegyével feliszapoljuk, hűtjük, vákuumban szűrjük, az elkülönített csapadékot izo-40 propil-éterrel mossuk és szárítjuk. így 1,728 g L-(+)-cisz-7-(D-(—)-a-terc-butoxi-karbamido-fenil-acetamido)-3-etil-cef-3-em4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 148 C°. 45 B) lépés L-(+)-cisz-7-(D-(—)-a-Amino-fenil)-acetamido)-3-etil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása 50 Az A) lépésben kapott terc-butilészterből feloldunk 1,55 g-ot 15 cm3 trifluor-ecetsavban, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd az oldatot vákuumban térfogatának 1/3 részére betöményítjük. A betöményített 55 oldathoz 100 cm3 izopropil-étert adunk, az oldatot ezután keverjük, vákuumban szűrjük, és az elkülönített csapadékot izopropil-éterrel mossuk. Ezután a csapadékot 10 cm vízzel felvesszük, a vizes oldatból az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, majd 60 az oldat pH értékét piridinnel 5-re beállítjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kristályosodni hagyjuk. Ezután 0 C°-ra lehűtjük, vákuumban a csapadékot kiszűrjük, a kapott csapadékot vízzel, etanollal és végül éterrel mossuk. így 0,933 g 65 L-(+)-cisz-7-(D-(-)-a-ammo-fenil-acetamido)-3-etil-12
