168824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-csoporttal szubsztituált imidazol-származékok előállítására
3 168824 4 tását a Chem. Abstr. 70,28867 g referátum és a 3 786 061 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A halogénezést a találmány szerint körülbelül -100 C° és +200 C° közötti hőmérsékleten, elő- 5 nyösen körülbelül -15 -+150C°-on hajtjuk végre. A gyakorlatban a reakciót rendszerint körülbelül 0C° és 125 C° közötti hőmérsékleten végezzük, ebben az esetben ugyanis az eljárás jeges vizes hűtés vagy egyszerű fűtőberendezések alkalmazá- 10 sával mind laboratóriumi, mind pedig üzemi méretekben könnyen megvalósítható. A „halogénezőszer" megjelölésen a halogénatomok bevitelére alkalmas valamennyi vegyszert vagy reagenst értjük. A találmány szerinti, eljárás- 15 ban halogénezőszerként előnyösen pozitív halogenid-ionokat (például Cl+, Br + vagy I + ionokat) szolgáltató vegyszereket alkalmazunk. A pozitív halogenid-ionokat szolgáltató reagensek általánosan ismert vegyületek [lásd például Fresenius: „Ange- 20 wandte Chemie" 470-478 (1952) és Arotsky és munkatársai: „Quarterly Reviews" 16, 282-297 (1962)]. A pozitív halogenid-ionokat szolgáltató reagensek közül példaként a következőket soroljuk fel: hipohalogénessavak, alkálifém- vagy alkáliföld- 25 fém-hipokloritok (például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hipoklorit), elemi halogének (például klór, bróm vagy jód), klóramin, és az N-halogén-amidok (például N-klór-acetamid, N-klór-szukcinimid, N-klór-kaprolaktám, N-klór-karbamid, N-klór-hidan- 30 tóin és a megfelelő N-bróm- és N-jód-vegyületek). Ha pozitív halogenid-ion-forrásként vizes rendszerben instabil vegyületeket, például piridinium-perbromidot vagy alkil-hipokloritokat (így terc-butil-hipokloritot) alkalmazunk, a reakciót közömbös 35 szerves oldószerben, például dioxánban, hexánban, kloroformban, széntetrakloridban vagy alkanolokban hajtjuk végre. A „közömbös oldószer" megjelölésen olyan folyékony közegeket értünk, amelyek a reakció menetét nem befolyásolják kedve- 40 zőtlenül. Közömbös szerves oldószerként természetesen a felsorolt anyagokon kívül számos egyéb közismert oldószert is felhasználhatunk. Amint már közöltük, az (I) általános képletű 45 vegyületeket gyógyászati készítményekké, előnyösen egységdózisokká, például tablettákká, pirulákká, kapszulákká, porokká, granulátumokká, parenterálisan adagolható steril oldatokká vagy szuszpenziókká vagy orálisan adagolható oldatokká vagy 50 szuszpenziókká alakíthatjuk. A szilárd gyógyászati készítmények, például tabletták előállítása során a hatóanyagokat szokásos tablettázási adalék- és segédanyagokkal, például kukoricakeményítővel, laktózzal, szacharózzal, szorbittal, talkummal, sztearin- 55 savval, magnéziumsztearáttal, dikalciumfosztáttal vagy egy növényi gumival keverjük össze. A találmány szerint előállított hatóanyagokat tartalmazó tablettákat vagy pilulákat kívánt esetben nyújtott vagy késleltetett hatást, vagy fokozatos 60 hatóanyagfelszabadulást biztosító bevonattal láthatjuk el. A tablettákat és pilulákat hatóanyagtartalmú belső magból és a belső magot burkoló, hatóanyagtartalmú külső rétegből is kialakíthatjuk. A két réteget enteroszolvens bevonattal választhat- 65 juk el egymástól. Az enteroszolvens bevonat megakadályozza a belső mag szétesését a gyomorban, és bélben való felszívódást vagy nyújtott hatást biztosít. Az enteroszolvens bevonat kialakítására igen sokféle anyagot, például polimer savakat vagy polimer savak sellakkal készített elegyeit, sellak-cetilalkohol-keverékeket vagy cellulózacetátot használhatunk fel. Enteroszolvens bevonatot képező anyagként igen előnyösen alkalmazhatunk sztirol-maleinsav-kopolimereket, amelyekhez adott esetben a bevonat enteroszolvens sajátságait javító egyéb ismert komponenseket keverhetünk. Az (I) általános képletű hatóanyagok természetesen kúp formájában vagy penetránssal, például dimetilszulfoxiddal keverve is beadhatók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó folyékony gyógyászati készítmények például megfelelően ízesített, fogyasztásra alkalmas olajokkal, így gyapotmagolajjal, szezámolajjal, kókuszdióolajjah földimogyoróolajjal vagy hasonlókkal készített emulziók vagy elixirek lehetnek. A folyékony készítmények közül továbbá a vizes szuszpenziókat említjük meg, amelyek előállításához diszpergáló- vagy szuszpendálószerként például természetes vagy szintetikus gumikat, így tragantot, akáciagumit, alginátokat, dextránt, nátrium-karboximetilcellulózt, metflcellulózt, polivinilpirrolidont, zselatint vagy hasonló anyagokat használhatunk fel. A parenterális adagolásra szánt oldatokat vagy szuszpenziókat sterilizáljuk. Injekciós adagolás céljára előnyösen izotóniássá tett, megfelelő konzerválóanyagokat tartalmazó készítményeket állítunk elő. A leírásban a „dózisegység" megjelölésen melegvérűeknek egyszerre beadható, készítményeket értünk, amelyek a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez szükséges mennyiségű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal elegyítve tartalmazzák. A találmány szerint előállított, . új hatóanyagokat tartalmazó dózisegységek összetétele egyrészt a hatóanyag biológiai aktivitásától és az elérni kívánt hatástól, másrészt a hatóanyag kikészítési jellemzőitől függően változik. Az orálisan adagolható dózisegységek közül példaként a tablettákat, kapszulákat, pilulákat, osztott porokat, osztott granulátumokat, ostyatokos készítményeket, ampullákat, fiolákat, továbbá a kávéskanálnyi vagy cseppentőnyi készítménymennyiségeket említjük meg. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatására jellemző adatokat az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Vegyület Dózis Artériás vérnyomás (példa sz.) mg/kg csökkenése 1. 20 > 40 Hgmm 2. 20 30-39 Hgmm 3. 20 MOHgmm 4. 20 >40 Hgmm 2
