168823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 168823 4 eljárások kidolgozása iránt, amelyek lehetővé teszik az említett közbenső termék elkülönítésének és tisztításának a mellőzését. Ujabban azt találták, hogy olyan cefalosporinok, amelyek a 7-helyzetű szénatomon a hidrogénatom helyett egy metoxi-helyettesítőt tartalmaznak, különféle mikroorganizmusokkal lefolytatott fermentáció útján is előállíthatók. Az ilyen cefalosporinok egy amino-adipoil-oldalláncot tartalmaznak, amelyet célszerűen eltávolítanak, fokozott antibiotikus aktivitású új 7a-metoxi-cefalosporin-származékok előállítása céljából. Azt találtuk, hogy cefalosporin-vegyületek előnyösen alakíthatók át a csatolt rajz szerinti (A) reakció-vázlatban szemléltetett reakciólépések útján, e reakció-vázlatban az 0), (H) és (III) általános képletekben szereplő szubsztituensek jelentése: B' és R' különböző árucsoportokat, Rj hidrogénatomot vagy valamely egyvegyértékű helyettesítőt, például metoxicsoportot, R" hidrogénatomot vagy valamely eltávolítható védőcsoportot képvisel. Az (A) reakció-vázlat értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű cefalosporin-vegyületet valamely acilezőszerrel reagáltatjuk molekula-szűrő katalizátor jelenlétében, majd az így kapott (II) fÉltalános képletű diacilimido-cefalosporm-vegyületli hasítási reakciónak vetjük alá és így a (III) áltipános képletű új 7-acilamido-cefalosporin-vegyülethez jutunk. A diacilezett közbenső termék előállítási reakcióját célszerűen olyanodon folytatjuk le, hogy a kiindulási cefalospori|-vegyületet valamely erre alkalmas oldószeres köj^gben hozzuk érintkezésbe az acilezőszerrel, a molekula-szűrő jelenlétében. Ezt a reakciót általában körülbelül -20 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 50-90 C° hőmérsékleten folytatjuk le, megjegyzendő azonban, hogy a reakcióhőmérsékletnek nincs döntő jelentősége a reakció sikeres lefolytatása szempontjából. Reakcióközegként oly oldószereket alkalmazunßl amelyek nem tartalmaznak aktív hidrogenatomög az ilyen, a reakció lefolytatására alkalmas ol§ószerek példáiként a kloroform, acetonitril-, áíklór-metán, dioxán, benzol, halogénezett benzolok, szén-tetraklorid, dietiléter és hasonlók említhetők. Acilezőszerként a fenti reakcióhoz acil-halogenidek, acil-anhidridek vagy vegyes anhidridek alkalmazhatók, általában előnyös acil-halogenideket, például acil-kloridokat alkalmazni acilezőszerként. Molekula-szűrőként a találmány szerinti eljárásban alumíno-szilikát zeolitokat alkalmazunk. Ezek a természetben előforduló vagy szintetikus zeolitok általában kristályos szilárd anyagok. A természetben előforduló zeolitok egy- vagy kétértékű bázisok hidratált alumino-szilikátjai, amelyek víztartalmúkat részben vagy egészben elveszíthetik anélkül, hogy kristályszerkezetük megváltoznék, azután más vegyületeket képesek adszorbeálni az eltávolított víz helyébe, ezek az anyagok báziscsere-reakciókra is képesek. A szintetikus zeolitokat különféle bázisos oxidokból (Al02 , SiOj, Na2 0, K 2 0 és hasonlók) állítják elő vizes rendszerben és így hidratált vagy szemihidratált kristályos szerkezetű termékek keletkeznek. Hőkezelés után ezek a zeolitok lényegileg vízmentesekké válnak. A szin-5 tetikus zeolitok osztályozása és jellemzése elsősorban röntgen-pordiffrakciós módszerekkel történik. A szintetikus, komplex alumino-szilikátok rendszeres kémiai nomenklatúrája ugyan nincs még általánosan kidolgozva, történetileg azonban az 10 egyes előállított új zeolitokat tetszőleges betűkkel vagy betűcsoportokkal és számokkal jelölték meg. Ezek a konvencionális jelek a szakmabeliek előtt jól ismertek. Azt találtuk, hogy az A és X osztályokba 15 tartozó szintetikus zeolitok különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti acilezési eljárásban. Az ilyen zeolitok pórusmérete általában 3 A és 15 A között lehet. Ezek a zeolitok lehetnek lényegileg "vízmentesek vagy tartalmazhatnak némi 20 hidrát-vizet %. Víztartalmuk általában 0-30 süly% lehet. Az (A) reakció-vázlatban szereplő (I), (II) és (III) általános képletekben 3-helyzetű helyettesítőként a -CH2 O-CO—NH 2 csoport szerepel. A 25 találmány ' szerinti átacilezési reakció azonban ugyanilyen jól végbemegy olyan vegyületekkel is, amely másfajta helyettesítőt tartalmaz a 3-helyzetben, ezért ezt a 3-helyzetű helyettesítőt célszerűen a -CH2 A Alános képlettel jelölhetjük, amelyben 30 A hidrogérr«omot vagy az ismert cefalosporin-származékoAan előforduló valamely csoportot képvisel. így ha A helyén hidroxilcsoport áll, akkor ez laktont is képezhet a 4-helyzetű karboxilcsoportfiJÉ ha pedig aminocsoport áll A helyén, 35 akkor ez jpctámot is képezhet a 4-helyzetű karboxilcsoppttal. Lehet továbbá az A helyettesítő azidocsoport; halogénatom, ciano-, alkoxi-, ariloxi-, aralkiloxi-, heterocikliloxi-, merkapto-, alkütio-, ariltio-, arilkiltio-, heterocikliltio-, amino-, alkil-40 amino-, alkanoilamino-, hidroxifenil-, aciltio-, aciloxi-, szulfamoiloxi- vagy hasonló csoport lehet. A fentiek során említett heterociklusos csoport ötvagy hattagú heterociklusos gyűrűből állhat, amely egy vagy tfjbb nitrogén-, oxigén- vagy kén-hetero-45 atomot tartalmazhat, az ilyen csoportok példájaként az l-»etil-l,2,3,4-tetrazolil-csoportot említjük. Az acilcsoport 2—6 szénatomos alkanoilcsoport, továbbá tiokarbamoiloxi-, N-alkil- vagy N,N-dialkil-karbamoiloxi- vagy -tiokarbamoiloxi-csoport lehet. 50 A fentiekben említett csoportok alkil-részei 1-6 szénatomot tartalmazhatnak és további helyettesítőket, például alkoxicsoportokat, halogénatomokat, amino-, ciano-, karboxil-, szulfo- és hasonló csoportokat is hordozhatnak. 55 Az (I), (II) és (III) általános képletekben szereplő B' és R' acilcsoportok előnyösen karboxilsavak acilcsoportjai lehetnek. Bizonyos mikroorganizmusok, mint Streptomyces clavuligerus.Streptomyces lipmanii vagy Streptomyces 60 lactamdurans által termelt ilyenfajta vegyületekben amino-adipoil-csoport állhat B' helyén. Lehet azonban a B' acilcsoport bármely olyan acilcsoport is, amely az ismert cefalosporin-vegyületekben előfordul. A B' acilcsoportot a találmány szerinti 65 eljárás útján bármely más, a cefalosporin-vegyületek 2
