168819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N(6)-(biciklo-alkil- vagy -alkenil(2)-adenozin-származékok előállítására
5 168819 6 R1 ' jelentése furil-2, tienil-2-csoport, vagy valamely, adott esetben meioxi-csoporttal 1—3-szorosan, klóratommal, nitro-, amino- vagy metiléndioxi-csoporttal egyszeresén szubsztituált fenil-csoport, Y' jelentése metilén- vagy etilén-csoport, Z' jelentése vegyértékvonal vagy metilén-csoport, pontozott vonal jelentése a megfelelő helyen adott esetben levő kettős kötés, ha A' jelentése hidrogénatom, A1' jelentése fenil-csoport, Y' jelentése 10 metilén-csoport és Z' jelentése vegyértékvonal. Az I, III, IV és V általános képletű vegyületekben R1 előnyös jelentése tienil-csoport vagy valamely, adott esetben metiléndioxi-csoporttal 15 szubsztituált fenil-csoport. A tienil-csoport ez esetben elsősorban a 2-es helyzetével kapcsolódik, a metiléndioxi-csoport pedig főképpen a fenil-csoport 3,4-helyzeteihez kapcsolódik. Amennyiben R1 jelentése furil-csoport, úgy ez a 2-es vagy 3-as hely- 20 zetével kapcsolódik. Az R1 csoport jelenthet alkilvagy cikloalkil-csoportot is, nevezetesen metil-, etil-csoportot, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoportot. R1 végülis jelenthet valamely egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenil-csoportot, neveze- 25 tesen o-metil-, m-metil-, p-metil-, 2-klór-f 3-klór-, 4-klór-, 2-, 3- vagy 4-metoxi-, 2,4-dimetoxi, 3,4-dimetoxi-, 3,5-dimetoxi-, 2,4,6-trimetoxi-, 2,3,4-trimetoxi-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-csoportot, o-, m- vagy p-nitrofenil-csoportot, és o-, m- vagy p-amino-fenil- 30 -csoportot. Y előnyös jelentése metilén- vagy etilén-csoport. Z előnyös jelentése vegyérték-kötés. R6 jelenthet metil-csoportot, továbbá etil-, 35 propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, n-amil-, izoamil-, pentil-(2)-, pentil-(3)-, neopentil-, 3-metil-butil<2>, 2-metil-butil-(l)-, terc-amil-, n-hexil-, izohexil- vagy hexil-(2)-csoportot. 40 Azoknál az I általános képletű vegyületeknél, amelyek hidrogénatomok helyett szolvolitikus úton lehasítható csoportokat tartalmaznak, ilyen szolvolitikusan lehasítható csoportokként például az aláb- 45 biak jönnek számításba: az I általános képletű vegyületek egy vagy több heteroatomján levő acetil-, propionil-, benzoil-, vagy a 3-as helyzetben R'-gyel szubsztituált norkamfanil-2-karbonil-, biciklo[2,2,2]oktil-2-karbonil-, továbbá formil-, bu- 50 tiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, kaproil-, trifluoracetil-, triklóracetil-, toluil-, p-nitrobenzoil-, metánszulfonil- és p-toluolszulfonil-csoport, vagy cukorrészen levő éter-csoportokként jelen lehetnek trifenilmetiléter-, ciklikus éter- vagy acetál-cso- 55 portok (előnyösen 2',3'-helyzetben), nevezetesen elsősorban az izopropilidén- és benzilidén-csoportok. Hidrogenolitikus úton lehasítható csoportokként 60 az alábbiakat említjük: O-aralkil-, például O-benzil-csoport vagy 0-(p-nitro-benzil)-csoport, a 2-es és/vagy 8-as helyzetben levő klór-, bróm-, vagy jódatom, az -SR 6 -SOR 6 és/vagy -S0 2 R 6 -csoport, valamely az egyik —NH-csoporthoz kap- 65 csolódó amino- vagy karbobenzoxi- (benziloxikaifconil-), illetve terc-butiloxikarbonil-csoport. Előnyös —SR* csoportként számításba jön az -SCH3, —SC2 H 5 és az —5-benzil-csoport. 5 Az V általános képletű vegyületekben An©-csoport valamely anionnak, mégpedig valamely tetszőleges anorganikus vagy organikus savból levezethető anionnak egy ekvivalensnyi mennyiségét jelenti, például klorid-, bromid- vagy jodid-aniont. Előnyös jelentése kloridanion. Az I általános képletű adenozin-származékokat előnyösen a II általános képletű ribofuranozil-purin-származékokból és a III általános képletű aminokból állíthatjuk elő, amely képletekben X, A, R1 Y, Z és a pontozott vonal jelentése azonos az e képleteknél korábban megadottakkal. E reakciót kivitelezhetjük például olvadékban. Ilyen esetben 70-160 C°-on dolgozunk, aholis az előnyös hőmérséklettartomány 100-150 C , a legelőnyösebb pedig 120-140C0. A reakció időtartama 2-100 óra, előnyösen 3-12 óra. A termelés emelése céljából a reakcióelegyhez bázist is adhatunk, nevezetesen például trietilamint. Ilyen esetben, célszerűen 100C° alatti, előnyösen 70-85 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. Természetesen dolgozhatunk nyomás alatt autoklávban is. Ilyen esetben a reakció már egy óra múlva befejeződik. A lehűlt olvadékot oly módon dolgozzuk fel, hogy megfelelő oldószerben, például dioxánban, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban oldjuk, az oldhatatlan részt leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot valamely alkalmas oldószerben, például éterben, diklórmetánban, széntetrakloridban vagy előnyösen kloroformban felvesszük és kirázzuk vízzel, amely adott esetben kis mennyiségű ecetsavat is tartalmazhat. A termékek azonosíthatók olvadáspontjukkal (amennyiben ezek meghatározhatók), optikai forgatóképességükkel, molekulasúlyukkal, IR-spektrumukkal és Rf-értékükkel. A II és a III általános képletű vegyületek reakcióját oldószerben is végezhetjük, például dimetilformamidban, dioxánban, tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban, propanolban, n-butanolban, izobutanolban, szek-butanolban, terc-butanolban és magasabb alkoholokban, de legcélszerűbben izopropanolban. Az említett oldószerek keverékeit is alkalmazhatjuk, így például dimetilformamid és izopropanol 1 :1 arányú keverékét. Célszerűen valamely szervetlen vagy szerves bázis, például piridin, vagy előnyösen trietilamin jelenlétében dolgozunk. De alkalmazhatjuk a III általános képletű amin feleslegét is. A reakciót ez esetben 0—180C° között hajtjuk végre, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján. A reakció időtartama kb. 3-30 óra, előnyösen 6—12 óra. -Dolgozhatunk azonban például szobahőmérsékleten is, ilyenkor azonban megnövekszik a reakció időtartama, például 4 napra. Az I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy az egyébként az I általános képletnek megfelelő vegyületeket, amelyek azonban 3
