168811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamoiloxi- és allofanoiloxi-szteroidok előállítására
17 168811 18 redukció befejezése után az anyagot kiszűrjük, és vízzel mossuk. A termék az androsztándiol-3a,17/3-bisz[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], amelyet aceton és víz keverékéből átkristályosítunk, így az olvadáspontja 83° és a vékonyrétegkromatogram szerint tiszta. Kitermelés 45%. Lényegileg azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket olaj alakjában, ha más utalás, nincsen (amelyek szerkezetét az IR, MMR spektrum és a Cl- és N-analízis igazolja), a megfelelő kiindulási anyagokból (melyeket a 6., 7. vagy 8. példa szerint állítottunk elő): (1) Androszténdiol-3(3,17/3-bisz[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], op. = 120°, (2) androszténdiol-3/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát]-17j3-dihidrogénfoszfát, (3) androszténdiol-3/3-[N2 -metil-N 4 -(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát]-17/3--dihidrogénfoszfát, (4) androszténdiol-17/3-hemiszukcinát-3/?-[N-(2-klór-etil>N-nitrozo-karbamát], (5) etindiol-17/3-acetát-3/3-[N2 -ciklohexil-N 4 --(2-klór-etil)-N4 -nitrozo-allofanát], (6) koleszterin-30-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát], Op. = 127°. 11. példa A példával a találmány szerinti vegyületeknek bizonyos tumorokra gyakorolt növekedésgátló hatását szemléltetjük. Az eredményekből az is kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kis toxicitásúak. A találmány szerinti vegyületek nagy tumorgátló 5 hatását a kísérletek során a gyógyászatban használt ismert tumorgátló szerekkel összehasonlítva szemléltetjük. A terápiás indexek (T. I.), vagyis az LD5o/ED 50 arány valamennyi összehasonlító kísérletben lényegesen előnyösebb a találmány szerinti 10 vegyületekre. Az LD50 az a dózis, amely a kísérleti állatoknál 50%-ban halált okoz, az ED50 az a dózis, amely az állatok 50%-ánál a tumor méretének csökkenését idézi elő. 15 Másfajta kiértékelések ugyancsak a találmány szerint előállított vegyületek előnyét igazolják. A kísérletek kivitelezését és az eredmények kiértékelését a „CCNSC" (Cancer Chemotherapy Reports, January 1959 and December 1962) és a 20 „DR and D" (Cancer Chemotherapy Reports, September 1972, Vo. 3, No. 2) szerint megállapított módon végezzük. A beadás minden esetben intraperitoneálisan (i.p.) történik. 25 Az eredmények egy részét az 1-4. táblázatok szemléltetik. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek tumorok növekedésének megakadályozására használhatók, s ezért olyan élő álla-30 tok kezelésére használhatók, amelyek rákellenes és immunoszupresszív szerekkel kezelhető elváltozásokban szenvednek. 1. táblázat Hepatoma AH 130 Kísérleti állatok: SPF Wistar patkányok. Tumor-beinjekciózás: 5 x 106 tumorsejt i.p. Terápia: egy i.p. injekció tumorsejtek beinjekciózását követő napon. A kísérlet végpontja: az állatokat a 8. napon leöljük. Kiértékelés: a kísérleti és kontroll állatok tumorsúlyának összehasonlítása. Eredmények: Vegyület LD50 mg/kg ED50 T.I. mg/kg (LDS o/ED 5 o) ösztron-3-[N-(2-klór-etil)N-nitrozo-karbamát] 17j3-ösztradiol-3-[N-(2--klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] ösztradiol-17/3-acetát-3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] Ösztradiol-17/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karb a-mát]-3-metilészter ösztradiol-3-acetát-17/3-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozo-karbamát] >1 x 1 000 1 x 0,5 >1 x1000 >1 x 1 000 >1 x 1 000 >2 000 >1 x 1 000 <1 x 0,25 >4 000 <lx0,25 >4 000 1x0,5 1x96 >2 000 >10
