168791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidroakridon-származékok előállítására
5 168791 6 A reakció különlegessége abban mutatkozik, hogy az 5-helyzetben szubsztituálatlan 2-nitro-benzaldehidek alkalmazása esetén a reakciótermék 7-es helyzetébe (R10 szubsztituens) klóratom kerül. Ha a sósavat brómhidrogénsawal vagy brómhidrogénsav és jégecet keverékével helyettesítjük, úgy ugyanabba a 7-es helyzetbe brómatom kerül. Ha azonban a 2-nitro-benzaldehid 5-ös helyzete szubsztituált, például klór-, bróm- vagy fluoratommal vagy alkoxi-csoporttal, úgy a reakcióelegyhez célszerűen legalább 1 mólnyi redukálószert, például hidrokinont, pirogallolt, oxihidrokinont vagy aszkorbinsavat adunk. A IV általános képletű vegyületeket fölös mennyiségű hidrazin-oldattal melegítve (2-20 móllal) átalakíthatjuk monohidrazonná. A nehezen oldódó hidrazont először savval, például sósavval, kénsawal, ecetsavval vagy foszforsavval kezeljük a fölös mennyiségű hidrazin leválasztása céljából, majd az így kapott hidrazin-só vizes szuszpenziójához bázist adunk mindaddig, amíg az oldat pH-ja 7-8 lesz. A IV általános képletű vegyületeket savanhidriddel reagáltatva — amelyek fölös mennyiségben alkalmazva egyúttal oldószerként is szolgálnak -monoacilszármazékokat kapunk. Ezek közvetlenül kristályosan válnak ki, vagy a fölös mennyiségű anhidrid elbontása után állnak elő. A savanhidridek helyett alkalmazhatunk savhalogenideket, például acetilkloridot, propionsavkloridot, vajsavbromidot is használhatunk az acilezéshez. A találmány szerinti I átalános képletű tetrahidroakridon-származékok színtelen vagy enyhén sárgás színű kristályos vegyületek, amelyek vízben és a legtöbb szerves oldószerben szobahőmérsékleten nehezen oldhatók és többnyire csak 200 C° fölötti hőmérsékleten olvadnak bomlás közben. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket poláros oldószerekből, például hangyasavból, jégecetből, dimetilformamidból, formamidból, glikolmonometiléterből átkristályosíthatjuk. Alkoholos sósav vagy brómhidrogénsav segítségével például előállíthatjuk a hidrokloridokat vagy hidrobromidokat, amelyek vízben könnyen hidrolizálnak. Analóg módon viselkednek a kénsav sói is. A bázisokkal képezett sók vízben jobban oldódnak, mint a szabad I általános képletű vegyületek. A bázisokkal képezett sókat például oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 mól IV általános képletű tetrahidroakridon-származékot (olyan I általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése oxigénatom és R12 jelentése hidroxil-csoport) 1 mól erős bázissal reagáltatunk vízben vagy valamely alkoholban és az oldatot óvatosan bepároljuk vagy liofilizáljuk. Ha alkoholokban dolgozunk, úgy a bázissal képezett sót valamely poláros oldószer, például éter vagy etilacetát hozzáadásával választhatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk minden erős bázist, amelynek kationja gyógyászati szempontból alkalmas, így például használhatunk nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalciumhidroxidot vagy tetrametilammóniumhidroxidot. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek kémiai szempontból új vegyület-csoportot képeznek. Ezek a vegyületek értékes kemoterápiás anyagok, amelyek különösen a protozoás fertő-5 zések leküzdésére alkalmasak. így például erős hatást gyakorolnak a malária kórokozóival szemben, elsősorban azok ellen a törzsek ellen, amelyeket a szokásos gyógyszerekkel, például a Chloroquinnal és hasonló szerekkel már nem lehet kielégítően 10 kezelni. A világ malária-sújtott részein egyre emelkedik a terápia-rezisztens esetek száma. Sürgős igény áll tehát fenn új malária-ellenes szerek iránt amelyei« az ismert malária-ellenes szerekkel szembeni kontrarezisztenciával nem rendelkeznek. 15 A találmány szerinti vegyületek hatásosak a coccidiosis (például csirke-, pulyka-, házinyúl-, marha- és sertés-coccidiosis) kórokozóival szemben. 20 A coccidiosis ma igen nagy probléma, amikor a vágóállatokat nagy tömegekben tartják a felnevelés és hizlalás periódusában, mert tetemes gazdasági veszteségekhez vezet. Éppen ezért nagy jelentőségű valamely nagyhatású, fiziológiai szempontból al-25 kalmas coccidiosztatikum előállítása. Az I általános képletű vegyületeket orálisan vagy parenterálisan, 2,5-100 mg/kg testsúly mennyiségben adagolhatjuk. Malária elleni szerként 30 célszerűen dózisegységeket, például drazsékat vagy kapszulákat alkalmazunk orálisan vagy ampullákat injekcióként, amelyek egyenként 100-400 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ezeket a dózisegységeket naponta általában egy-háromszor adagoljuk, a 35 beteg állapotától függően. Oráisan főleg tablettákat, drazsékat, kapszulákat, porokat vagy granulátumokat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot a szokásos segéd- és hor-40 dozóanyagokkal, például keményítővel, cellulózporral, talkummal, magnéziumsztearáttal, cukorral, zselatinnal, kálciumkarbonáttal, finomdiszperzitású kovasawal, karboximetilcellulóz vagy hasonló anyagokkal együtt tartalmazzák. 45 Parenterális, különösen intramuszkuláris injekciókhoz steril szuszpenziókat, így olajos szuszpenziókat alkalmazunk, amelyeket szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek felhasz-50 nálásával, adott esetben felületaktív anyagok, így szorbitánzsírsavészterek hozzáadása közben állíthatunk elő. De alkalmazhatunk vizes szuszpenziókat is, amelyeket például etoxilezett szorbitánzsírsavészterek felhasználásával, adott esetben sűrí-55 tőszerek, például polietilénglikol vagy karboximetilcellulóz adagolása közben készíthetünk. Az I általános képletű vegyületeket valamely alkalmas takarmányanyaggal összekeverve is ada-60 golhatjuk. A készítményekben a találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja állatgyógyászati célra 2-30 súly%, embereknek adandó gyógyszerek ese-65 tében előnyösen 20-80 súly%. 3
