168786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro 1,4-benzodiazepinek előállítására

7 168786 8 hidroxid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 40 C°-ra melegítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékletén keverjük. A reakcióelegy pH-ját híg sósavval 5-re állítjuk be, majd vákuumban szárazra pároljuk. A marádékot 125 ml etanol és 30 ml aceton elégyével digeráljuk, majd a terméket a szűrletből petröléterrel kicsapjuk. Etanol-petroléter elegyből történő átkristályosítás utáö 218-220 C°-on bomlás közben olvadó sárga prizmák alakjában 1,3-dihidro-7-nitró-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidot kapunk. Kitermelés: 1,95 g (33%). 5. példa 2,0 g (12 millimól) káliumjodid és 10 ml 2 n vizes kénsav oldatát szobahőmérsékleten egyszerre 286 mg (1,0 milíimól) 7-klór-4,5-epoxi-2,3,4,5-tetráhidro-í-riietil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin és 10 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk. Á felszabaduló jódot 5 perc múlva 22 ml 0,1 n nátriumtiöszulfát-oldattal redukáljuk. Az elegyet 2 n káliumhidroxiddal pH = 9-10 értékre lúgösítjuk. A termékkeveréket metilénkloridös extrákcióval izoláljuk. A metilénklorid ledesztillálása után kapott sárga olajat hexánból kristályosítjuk. Sárga prizmák alakjában 99-100 C°-on olvadó 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepint kapunk. Kitermelés: 187 mg (70%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,4 g (0,02 mól) 7-klór-2,3-dihidro-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-4-oxidot 100 ml dimetilformamidban oldunk nitrogén-atmoszférában. Az oldathoz keverés közben 3,18 g (0,066 mól) 50%-os ásványolajos nátriumhídrid-szuszpenziót adunk és a fürdő hőmérsékletét 50 C°-ra emeljük. Az elegyet 1 óra múlva jégfürdőben lehűtjük és 6 ml (mintegy 0,1 mól) metiljodidot adunk hozzá. Az oldatot 18 órán át 25 C°-oh tartjuk, majd jeges vízbe öntjük. Diklórrrietános extrakció után olajat kapunk, melyet éter és petroléter (fp.: 30-60 C°) hozzáadásával kristályosítunk. 3,9 g kristályos anyagot kapunk, op.: 133-139 C°. A terméket metilénklorid és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 3 g (53%) 7-klór-2,3-dihidro-l-rnetil-5-feniÍ-lH-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk. A sárga prizmák 104-143 C°-on olvadnak. A termék másik kristályos formát is képez, mely 169-172 C°-on olvad. 1,52 g 7-klór-2,3-dihidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-4-oxid és 150 ml tetrahidrofurán oldatát 1 órán át nitrogén-atmoszférában, üvegszűrővel ellátott 250 wattos közepes nyomású higanyívlámpával besugározzuk. Az oldat erősen pozitív keményítő-jód reakciót ad. Az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olaj hexános kristályosítása után 7-klór-4,5-epoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l-metil-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepint kapunk 97-100 C°-on olvadó világossárga prizmák alakjában. Kitermelés: 1,25 g (82%). 6. példa 33 mg (0,10 mól) 7-bróm-4,5-epoxi-l,3,4,5-tetrahidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 2 5 ml tetrahidrofurán oldatához 100 mg (0,6 millimól) káliumjodid és 2 ml 2 n vizes kénsav oldatát adjuk. A jód színe azonnal megjelenik. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a jód színét 39 mg (0,3 millimól) nátriumszulfit hoz-10 záadásával eltüntetjük. Az elegyet 20 ml vízzel hígítjuk, ammóniumhidroxiddal pH = 8 értékre semlegesítjük és azonos térfogatú metilénklorid-részletekkel kétszer extraháljük. Az egyesített metilénkloridos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és bepárol-15 juk. A termék-keverék vékohyrétegkrömatográfiás meghatározása a 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-behződiazepin-2-onná való átalakulást mutatja. A nyers termék-keverék aceton-hexán elegyből történő kristályosítása után 239-240 C°-on olva-20 dó sárga prizmákat kapunk. Kitermelés: 15 mg (48%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 25 360 mg (1,08 millimól) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil) -2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidnak 150 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát 250 wattos közepes nyomású higanyívlámpából származó fény-30 nyel besugározzuk. A besugárzást a 350 mji-nál kisebb hullámhosszú sugarakat eltávolító üvegszűrőbetéten keresztül végezzük el. A kiindulási anyag elfogyása után (ezt vékonyrétegkromatográfiás úton követjük) a besugárzást abbahagyjuk (30 perc). A 35 tetrahidrofuránt vákuumban 30 C°-on ledesztilláljuk. A maradék éteres kristályosítása után 142-143 C°on hirtelen bomlás közben olvadó 7-bróm-4,5-epoxi-1,3,4,5-tetrahidro-5- (2-piridil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 128 mg (36%). 40 7. példa 2,0 g (6,4 millimól) l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-5-45 -fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 350 ml metilénklorid oldatát nitrogén-atmoszférában Pyrexszűrőn át 150 wattos középnyomású higanylámpával 10 órán át besugározzuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 120 ml tet-50 rahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 13,0 g (78,2 millimól) káliumjodidnak 120 ml 2 n kénsavval képezett oldatát adjuk egyszerre. 10 perc múlva a felszabaduló jódot fölös mennyiségű (140 ml) 0,1 n nátriumtioszulfát-oldat hozzá-55 adásával redukáljuk. A reakcióelegyet 10%-os káliumkarbonát-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük. Metilénklorídos extrákcióval 2,2 g olajos nyersterméket izolálunk, melyet 200 g kovasavgélen kromatografálunk; eluálószerként 10 :10 :1 arányú hep-60 tán-kloroform-etanol elegyet alkalmazunk. A kezdetben eluált egységes frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a szilárd maradékot éterben szuszpendáljuk. 1,15 g (61%) l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 154-65 156 C°. Az oszlop további eluálásával 0,4 g kiindu-4