168779. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás áthidalt 1,4-oxatián-származékok előállítására

168779 3 4 A vegyület még 200 mg/kg dózis esetén sem mutat paraszimpatolitikus aktivitást. Akut toxicitást gyakorlatilag nem mutat, mivel 4 g/kg p.os, illetve 1 g/kg ip. egyszeri dózis alkalmazása esetén az állatok tünetmentesek maradtak, és a kéthetes megfigyelési időszak alatt pusztulást nem okozott. A vegyületcsoport tehát jelentős savszekréciót-csökkentő hatással rendelkező nem anticholinerg antiulcerogén, melynek igen kedvező a terápiás indexe. Az I általános képletű vegyületeket a Carbohydrate Res. 27, 157 (1973) irodalmi adat alapján 1,6-dibróm-1,6-didezoxi-D-mannitbóI (II) kiindulva [Carbohyd. Res. 16, 261 (1971)] a következő módon lehet előállítani: Dibróm-mannitból (II) 3,4-izopropilidén-származékot (III) készítenek, majd ezt acetilezik (V), és az így kapott származékról az izopropilidén-csoportot savas közegben lehasítják, amikor egyidejűleg acilvándorlás is végbemegy, és a 3,5-diacetil-származékhoz (VII) jutnak. Utóbbit mezilezve előállítják a dimezil-észtert (IX), mely erélyes savas kezeléskor dezacetileződik, és egyidejűleg egy mól metánszulfonsav is kihasad a molekulából, egy 2,5-anhidro-származék képződése (XI) közben. Ez utóbbi mezilezéskor dimezil-észtert (XIII) szolgáltat, mely vagy közvetlenül nátriumszulfiddal, vagy egy mól kálium-tiobenzoáttal, majd nátriummetiláttal kezelve a közbenső tiobenzoil-származékon (XV) keresztül a végterméket (I) szolgáltatja. Az ismert eljárás nagy hátránya, hogy 1,6-dibróm-D-mannitból indul ki, mely D-mannitból tömény hidrogénbromiddal nyomás alatt és magas hőmérsékleten állítható csak elő, és így jelentős korróziós és technikai problémák, továbbá a gyenge hozam miatt igen költséges és nehézkesen hozzáférhető kiindulási anyag. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel az I általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhető és olcsó kiindulási anyagokból állíthatók elő. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a 2,5-di-0-acetil-3,4,0-izopropilidén-l,6-ditoziI-D-mannit (IV), mely D-mannitból irodalmi adatok [J. Chem. Soc. (1946) 284 és J. Chem. Soc. (1960) 1030] alapján könynyen előállítható, a savas kezelés során az 1,6-dibrómvegyülethez hasonlóan reagál, amennyiben nemcsak az izopropilidén-csoport hasad le, hanem az egyik acetilcsoport vándorlása is bekövetkezik a 3,5-diacetil-vegyület (VI) keletkezése közben. Ilyen típusú acetilvándorlás tozilészterek esetében eddig nem volt ismeretes. A VI képletű vegyület mezilezésével elő lehetett állítani a dimezil-észtert (VIII), mely erélyes savas kezeléskor egy mól metánszulfonsav kihasadása mellett a 2,5-anhidro-vegyületet (X) szolgáltatta. Ez a reakció azért meglepő, mert cukoralkoholok tozilészterei savas kezeléskor toluolszulfonsav kihasadásával zárnak anhidrogyűrűt, mivel a toziloxi-csoport erősebb „Ieavinggroup" (kilépő csoport) a meziloxi-csoportnál, és esetünkben primer szénatomhoz kapcsolódik, ami még kedvezőbb egy 1,4-anhidro-gyűrű képződése szempontjából. Ezért az volt várható, hogy előbbi reakcióban a kívánt származék (X) helyett l,4-anhidro-3,5-di-0--meziI-6-O-tozil-D-mannit keletkezzen. A 2,5-anhidro vegyület (X) mezilezéssel XII képletű vegyületté alakítható, mely 1 mól káliumtiobenzoáttal a kívánt vegyes észtert (XIV) szolgáltatta, és ennek nátriummetilátos kezelésével az I általános képletű vegyülethez lehet jutni. A fentiek alapján a találmány eljárás az 1 általános képletű vegyületek előállítására — ahol Z olyan —CHR—CHR— képletű szubsztituált etilénhidat jelent, melyben R jelentése alkilszulfoniloxi csoport. 5 A találmány értelmében úgy járunk el, hogy valamely IV általános képletű hexit-származékot — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — savval kezelünk, az így kapott VI általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — mezilezzük, az így 10 kapott VIII általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — savval kezelve X általános képletű — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — vegyületté alakítjuk, utóbbit mezilezzük, majd az így kapott XII általános képletű vegyületet — ahol 15 Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — tiobenzoesav sójával kezelve XIV általános képletű vegyes észterré — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi- és/vagy tiobenzoil-csoport — alakítjuk, és utóbbit nátriummetiláttal kezeljük. A találmány értelmében célszerűen olyan módon 20 állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket, hogy a IV általános képletű vegyületeket, — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — amelyek az irodalmi adatok alapján könnyen és jó hozammal állíthatók elő [J. Chem. Soc. (1946) 284 és J. Chem. Soc. (1960) 1030] 25 ecetsavban oldjuk, majd tömény vizes sósavat adunk hozzá. A hidrolízis és azt követő acilvándorlás szobahőmérsékleten végbemegy, és a keletkező VI általános képletű vegyületeket — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — a reakcióelegy vízreöntése és nátrium-30 karbonáttal való semlegesítése után kloroformos extrakcióval különítjük el. Az így nyert VI általános képletű diacetilszármazékokat — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — piridines oldatban mezilklorid segítségével szobahőmérsékleten a kívánt VIII általános 35 képletű származékokká — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — átalakítjuk, melyeket a reakcióelegy vízreöntése után kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlásával nyert anyagot metanolban oldjuk és tömény vizes sósav hozzáadása után 5 órán 40 át vízfürdőben forraljuk. A semlegesített oldat bepárlási maradékából a keletkezett X általános képletű anhidro-származékokat — ahol Y jelentése arilszulfoniloxi-csoport — kloroformos extrakcióval nyerjük ki. Az oldószer lepárlásával kapott és átkristályosított ve-45 gyületet piridines oldatban mezilkloriddal kezeljük. A reakcióelegy vízreöntésekor kiváló dimezilésztert (XII) átkristályosítás után acetonos oldatban 1 mólekvivalens kálium-tiobenzoáttal szobahőmérsékleten reagáltatva 24 óra alatt képződik a kívánt mono-tio-50 benzoátok keveréke (XIV), melyeket bepárlás után kloroformos extrakcióval különíthetünk el. Az oldószer bepárlása után kapott anyagot kloroform-metanol oldószerelegyben 1,1 mólekvivalens nátriummetilát hozzáadásával alakítjuk át a kívánt I általános képletű 55 végtermékké, melyet vizes mosás és az oldószer lepárlása után kristályos alakban kapunk meg. A találmány szerinti eljárás előnyei az eddig ismert eljárással [Carbohydr. Res. 27 157 (1973)] szemben, hogy kiindulási anyagként a költséges 1,6-dibróm-D-60 -mannit helyett D-mannitból könnyen előállítható 3,4-izopropilidén-D-mannitot használ és a primer helyzetű brómatomok helyett a reakcióképesebb toziloxicsoportokat alkalmazza, melyek alacsonyabb hőmérsékleten és szelektívebben cserélhetők le a tiobenzoát-65 anionnal. Az ily módon, jó hozammal előállított I ál-2