168777. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-fenilhidrazino-tiazolin-, illetve tiazin-származékok előállítására

5 168777 6 A táblázat adataiból megfigyelhető, hogy az ismertetett vegyületek közül a 2-(2,6-diklórfeniI)-hidrazino-5--metil-2-tiazolin-kIórhidrát elsősorban mint intravénás anesztetikum, a 2-(2,6-dimetil)-hidrazino-2-tiazolin-klórhidrát pedig mint kedvező felszívódású, orálisan hatékony altató vegyület tűnik ki. Az I általános képletű új heterociklusos származékok különösen előnyösen alkalmazhatók nem-toxikus savakkal képzett sóik, előnyösen klórhidrátok, maleátok, fumarátok, laktátok, etánszulfönátok és hasonlók alakjában. A találmány értelmében úgy állíthatjuk elő az I általános képletű vegyületeket, hogy a) valamely II általános képletű tioszemikarbazidot — ahol X és m jelentése a fenti, míg R^ jelentése 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-csoport, valamint ezek szulfonsavakkal és haloidsavakkal képzett észterei, vagy allil-csoport — adott esetben erős savak jelenlétében ciklizálunk, vagy b) valamely III általános képletű tioszemikarbazidot — ahol X és m jelentése a fenti — valamely IV általános képletű vegyülettel — ahol R és n jelentése a fenti, Y pedig halogénatomot jelent —hevítés közben reagáltatunk, és adott esetben a kapott I általános képletű vegyületeket savaddíciós sókká alakítjuk, illetve adott esetben a sókból a bázist felszabadítjuk. A találmány szerinti eljárás a) változatának egy előnyös kivitelezési módja szerint a II általános képletű tioszemikarbazidokat valamely ásványi sav vizes oldatával forraljuk. Ásványi savként előnyösen sósav alkalmazható, de használhatunk vizes-alkoholos savoldatokat is. A végtermék izolálása lúgosítással történik, amit esetenként a reakcióelegy bekoncentrálása előz meg. A kivált I általános képletű vegyületek részben szilárd termékek, részben olajos konzisztenciájúak. Utóbbi esetben extrakcióval nyerhetők ki, és esetenként kristályosítással tisztíthatók. A találmány szerinti eljárás b) változatát célszerűen úgy valósítjuk meg, hogy a III általános képletű tioszemikarbazidokat a IV általános képletű vegyületekkel dimetilformamidban 100 C° körüli hőmérsékleten vízfürdőn reagáltatjuk, majd a kapott reakcióterméket lúgosítással izoláljuk, amit esetenként a reakcióelegy bekoncentrálása előz meg. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását az Rrcsoport jellegétől függően önmagában véve ismert módszerekkel végezzük. így K^ = allil-csoport vagy halogén-alkil-csoport esetén a megfelelő aril-hidrazint allil-izotiocianáttal vagy halo-alkil-izotiocianáttal — például klór-etil-izotiocianáttal — reagáltatjuk (Beilsteins Handbuch 4. kiadás XV. kötet, 295. old. Verlag Springer, Berlin, 1932.). Az l-aril-4-halo-alkiI-tioszemikarbazid izolálás nélkül reagáltatható tovább, és az I általános képletű végtermék az a) eljárásváltozat szerinti módon egy lépésben képződik. Amennyiben R( hidroxi-alkil-csoportot jelent, úgy járunk el, hogy a megfelelő aril-hidrazinból előállított tiokarbazinsav-kloridot vagy ditio-karbazinsav-metilésztert a megfelelő amino-alkohollal hozzuk reakcióba. Ugyanez a módszer alkalmazható az előbbi aminoalkoholok szulfonsav-észtereinél és a halogén-alkilaminoknál is. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítására természetesen más módszerek is alkalmazhatók. A III általános képletű kiindulási tioszemikarbazidok előállítása ismert módszerrel, például a megfelelő arilhidrazinok sóiból rodanidokkal végezhető (Liebigs Annalen der Chem. 212, 324 (1882). AIV általános kép-5 létű halo-alkilaminok előállítását az irodalom szintén ismerteti (Org. Synth. Coll. Vol. II. 91. old.). A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük: 1. példa 2-(2,6-Diklórfenil)-hidrazino-5-metil-2-tiazoIin-hid-15 roklorid 44 g l-(2,6-diklór-fenil)-4-allil-tioszemikarbazidot 270 ml tömény sósav és 800 ml etanol elegyében 2 órán át forralunk. Az oldatot vákuumban 300 ml-re bekoncentráljuk, majd lehűtve 200 ml jeges vízzel hígítjuk és 20 tömény vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A kivált szirup állás közben megszilárdul. Az anyagot kloroformmal felvesszük, vízzel kirázzuk, elválasztjuk, a kloroformos részt nátriumszulfáton szárítjuk, majd a kloroformot vákuumban lepároljuk. Az így kapott 25 nyers bázis 39 g, 105—107 C°-on olvad. Acetonnal kezelve az olvadáspont: 114—116 C°. A tiazolin-bázisból fumársavval 2-(2,6-diklórfenil)hidrazino-5-metil-2-tiazolin-fumarátot képzünk, melynek olvadáspontja: 180—181 C°. 30 A nyers tiazolin-bázist 370 ml benzolban oldjuk, majd sósavas etanol hozzáadásával hűtés közben leválasztjuk a hidrokloridot. Termelés: 35 g; op.: 242—243 C°, a termék tízszeres abszolút etanol-éter (1:1) elegyből átkristályosítva 243—244 C°-on olvad. 35 A kiindulási vegyületként használt l-(2,6-diklórfenil)-4-allil-tioszemikarbazidot az alábbi módon állítjuk elő: 74,4 g 2,6-diklórfeniI-hidrazint 500 ml kloroformban oldunk, majd keverés és hűtés közben fél óra alatt részletekben hozzáadjuk 43,5 g allil-izo-tiocianát 200 ml 40 kloroformban készült oldatát. Az elegyet néhány órán át szobahőfokon végzett keverés után fél órán át forraljuk, majd jeges vízzel lehűtjük, és a kivált terméket kiszűrjük. Ilyen módon 88,8 g terméket kapunk; op.: 175—176 C°; abszolút etanolból átkristályosítva az op. 45 178—180 C°. 2. példa 50 2-(2,6-Diklórfenil)-hidrazino-2-tiazoIin-hidroklorid 7,2 g 2,6-diklórfenil-tioszemikarbazidot és 7,5 g 2-amino-etilbromid-hidrobromidot 60 ml dimetil-formamidban 6,5 órán át vízfürdőn (100 C°) keverünk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a bepárlási mara-55 dékhoz 50 ml vizet adunk, és hűtés közben vizes ammóniával meglúgosítjuk. A kivált bázist kloroformmal felvesszük, nátriumszulfáton szárítjuk, és a kloroformot vákuumban lepároljuk. Ily módon 4,6 g bázist kapunk, amelyet 25 ml benzolban oldunk, majd sósavas etanol 60 hozzáadásával hűtés közben leválasztjuk a hidroklorid sót. Termelés: 4,8 g, o. p.: 241—242 C° (bomlás), etanoléter (1: 1) elegyből átkristályosítva 242—243 C°-on bomlás közben olvad. A kiindulási vegyületként használt 2,6-diklórfenil-65 -tioszemikarbazidot az alábbi módon állítjuk elő: 3