168765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, állandó polimort kristályos alakú dibenzopiranon-származékok előállítására

3 ÍÓ8765 4 A fent ismertetett módon előállított, viszonylag abszorbeálható polimorf alakban levő l-hidroxi-3(r,l'-dmetiI-heptu)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo-[b,d]piran-9-on-ból egy részt tartalmazó gyógyszerkészítményt oly módon állítjuk elő, hogy az egy rész 5 hatóanyagot alaposan elkeverjük kilenc rész kukorica keményítővel és a keveréket széthúzható zselatin kapszulákba helyezzük, majd felszívódásukat két kutyán végrehajtott teszttel ellenőrizzük. A kapszulába helyezett készítményt perorálisan adtuk. Az egyéb perorálisan ab- 10 szorbeálható alakoknál vagy a hatóanyag parenterális injekciós adásánál megfigyelt várható mellékhatásokat észleltük, így a bólogatást, a test himbálózását és a mozgás koordinációjának hiányát, az ataxiát. A kapszulákba helyezett keményítős készítményt újabb két, 15 majd ismét újabb tíz hét elteltével újból teszteltük. Az eredmények azonosak voltak az első vizsgálatokéival, igazolva, hogy a találmány szerinti eljárással előállított polimorf alak a keményítő jelenlétében állandó. Az 1--hidroxi-3-(l',l'-dimetil-heptiI)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,- 20 10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on egyéb polimorf alakjai, még ha oldatban vagy röviddel a keményítővel végrehajtott keverés után aktívaknak is bizonyultak, lassú átkristályosodást mutatnak vagy más módon alkotnak komplexet a keményítővel, ami hátrányosan 25 befolyásolja biológiai felhasználhatóságukat. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példa szemlélteti. Példa 30 1 g l-hidroxi-3-(r,r-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-ö,oa,-7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on 25 ml etil-alkoholban készített oldatát rotációs bepárlóba helyezzük. A bepárlót 20 és 30 C° közötti hőmérsékleten 35 tartott vízfürdőbe állítjuk és az oldatot szárazra pároljuk. Polimorf alakú dibenzopiranont kapunk, amely a fent ismertetett jellemzőkkel rendelkezik. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az l-hidroxi-3-(l',l'-dimetil-heptil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on új, állandó polimorf alakjának előállítására, amely polarizációs mikroszkóp alatt kettőstörést mutat, amelynek differenciális termikus analízisénél 156 °C-on és 162 °C-on endo termák lépnek fel és amelynek por alakban, 2 2896 Á hullámhosszú szűrt kromínium sugárzásnál felvett röntgensugár elhajlási képe ä következő: „d" Á-ben I/Io 14,5 100 10,5 30 8,4 60 7,2 40 6,50 20 5,90 30 4,85 60 4,10 05 3,90 40 3,35 30 azzal jellemezve, hogy az l-hidroxi-3-(r,l'-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on etilalkoholos oldatából az oldószert a 20 és 30 °C közötti hőmérséklet tartományban elpárologtatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése perorálisan adható, magasabb vérszint elérését biztosító gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az új polimorf alakban előállított l-hidroxi-3-(l',r-dimetil-heptil)-6,6-dimetiI-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on-t előnyösen 1: 9 arányban keményítővel, célszerűen kukoricakeményítővel alaposan elkeverjük és adott esetben egyéb hatóanyagokat is adva a keverékhez, önmagában ismert módon zselatin kapszulába töltjük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 2 77.3957.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató