168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

17 168742 18 mossuk, vizes nátriumhidroxidoldattal az oldat pH-ját bázikusra állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot bepároljuk, így a-(4-amino-fenil)-vajsav-etilésztert kapunk. 35 g a-(4-amino-fenil)-vajsav-etilészter és 100 ml ecetsavanhidrid keverékét egy órán át vízfürdőn keverjük, majd bepároljuk. így ac-(4-acetilamino-fenil)-vajsav-etilésztert kapunk. 35 g <z-(4-acetiIamino-fenil)-vajsav-etilészter 200 ml ecetsavas oldatán 15—20° közötti hőmérsékleten keverés közben klórgázt buborékoltatunk át; a reakció lefolyását szilikagéles vékonyrétegkromatográfiával követjük (mozgó fázis: hexán-dietiléter, 1: 4). Az összes kiindulási anyag felhasználódása után a reakciókeveréket bepároljuk, így az oc-(4-acetilamino-3-klór-fenil)-vajsav-etilészter hidrokloridját kapjuk. 36 g <x-(4-acetiIamino-3-kIór-feniI)-vajsav-etilészter-hidroklorid 200 ml etanolos oldatán 45 percen át keverés közben klórgázt buborék oltatunk át. A keveréket 20 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, ezután 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot vizes nátriumhidroxidoldattal bázikusra állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot desztilláljuk; a 130—32°/0,4 Hgmm forráspontú frakció az x-(4--amino-3-klór-fenil)-vajsav-etiIészter. 5. példa 0,63 g a-(4-amino-3-klór-fenil)-a-ciklopropü-ecetsav-metilészter-hidroklorid, 0,55 g cisz-l,4-diklór-2-butén, 0,7 g nátriumkarbonát és 50 ml dimetilformamid elegyét 10 órán át nitrogénatmoszférában visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük, ezután szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és dietiléterrel extraháljuk, majd a szerves extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk. Az a-[3-klór-4-(3-pirroIin-l-iI)-fenil]-a-ciklopropil-ecetsav-etilésztert tartalmazó maradékot 35 ml etanolban oldjuk, 0,5 ml vizet és 0,28 g káliumhidroxidot adunk hozzá, a keveréket 2 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot dietiléterrel mossuk, a pH-t sósavval 4—4,5 közötti értékre állítjuk be és a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot dietiléterből kikristályosítjuk. így a XII képletű «-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-«-ciklopropiI-ecetsavat kapjuk, amely 152—156°-on olvad. Kitermelés: 61%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 200 g a-ciklopropil-fenil-ecetsav 200 ml trifluorecetsavas oldatát keverés és hűtés közben 73 ml 70%-os vizes salétromsav és 9,1 ml 96%-os vizes kénsav elegyéhez csepegtetjük kb. 3° hőmérsékleten. Hagyjuk, hogy a reakcióelegy 11/2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjék, majd további 3 órán át keverjük, ezután keverés közben 3200 g jég és 300 ml víz elegyéhez öntjük. A keveréket szűrjük, a szüredéket 600 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így az a-ciklopropil-a-(4-nitro-fenil)-ecetsav és az oc-ciklopropil-<x-(2-nitro-fenil)-ecetsav kb. 2: 1 arányú keverékét kapjuk. Az a-ciklopropil-a-(4-nitro-feniI)-ecetsav és az oe-ciklopropil-oe-(2-nitro-feniI)-ecetsav fenti keverékének 50 gjából, 5 g 10%-os palládiumszén katalizátorból és 550 ml 95%-os vizes etanolból álló elegyet atmoszferikus 5 nyomáson hidrogénezzük 15 900 ml hidrogén felvételéig. Szűrés után a szűrletet bepároljuk, a hűlés közben képződő csapadékot elválasztjuk és egyszer etanolból átkristályosítjuk; így tiszta «-(4-amino-fenil)-«-ciklopropil-ecetsavat kapunk. 10 10 g a-(4-amino-fenil)-«-cikIopropiI-ecetsav és 75 ml metanol elegyét keverés és jéggel történő hűtés közben telített metanolos sósavoldathoz adjuk. 30 perc múlva a keveréket egy órán át 38° hőmérsékleten melegítjük és 100 ml vízzel kezeljük. Hűtés és keverés közben 105 ml 15 20%-os vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így oc-(4-amino-feniI)-a-cikIopropil-ecetsav-metiIésztert kapunk, op.: 68—69°. 12 g a-(4-amino-fenil)-«-ciklopropil-ecetsav-metilész-20 ter és 100 ml ecetsavanhidrid keverékét egy órán át vízfürdőn melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, majd az oldatot ismét bepároljuk. így a-(4-acetamino-fenil)-a-ciklopropiI-ecetsav-metilésztert kapunk, op.: 159—162°. 25 1,6 g a-(4-acetilamino-fenil)-a-ciklopropil-ecetsav-metilészter 50 ml ecetsavas oldatát keverés közben 30 ml klórral telített ecetsavba csepegtetjük. A keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kétszeres térfogatú benzolban oldjuk. Az oldatot bepárolva «-30 (4-acetilamino-3-klór-fenil)-a-ciklopropiI-ecetsav-metilésztert kapunk. 1,6 g oc-(4-acetilamino-3-klór-fenil)-i%-cikIopropil-ecetsav-metilészter 200 ml metanolos oldatán 15 percig klórgázt buborékoltatunk át; az elegyet ezután 21 órán 35 át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 6 n sósavban oldjuk, az oldatot dietiléterrel mossuk, vizes nátriumhidroxidoldattal az elegy pH-ját lúgosra állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot 40 szárítjuk és bepároljuk; a maradékot dietiléterben oldjuk és éteres sósavoldattal megsavanyítjuk. A nyert csapadékot szűrve a-(4-amino-3-klór-fenil)-flt-ciklopropil-ecetsav-metilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 164—169°. 45 6. példa 5 g <*-[3-kIór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav, 200 ml 1,2-dikIór-etán és 42,6 g vízmentes dinátriumfoszfát 50 elegyét 40 percen át — 5° és 0° közötti hőmérsékleten keverés közben trifluorperecetsavoldattal kezeljük, amelyet 2,1 ml 90%-os vizes hidrogénperoxidoldatból és 12,6 ml trifluorecetsavanhidridből állítunk elő 50 ml diklóretánban. 2 óra múlva 300 g jeget adunk hozzá, 55 a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; így a XIII képletű «-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-iI)-fenil]-propionsav-N-oxidot kapjuk, amely 140—142°-on olvad. Kitermelés: 35%. 60 7. példa Ha az 1. és 3. példákban az l,4-dibróm-2-butént, illetve a cisz-l,4:

diklór-2-butént l,5-dibróm-2-penténneI 65 helyettesítjük és ez utóbbit a-(4-amino-3-klór-fenil)-9