168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

13 168742 14 egy ezzé átalakítható csoport, pl. amino-, vagy főleg nitrocsoport. Ez utóbbit pl. katalitikusan aktivált hidrogénnel vagy kémiai redukálószerekkel (naszcens hidrogénnel) aminocsoporttá redukálhatjuk. Salétromossavval kezelve a keletkezett szabad aminocsoportot tartalmazó közbenső termékek diazoniumsót adnak, melyeket V általános képletű kiindulási anyagként használhatunk. A találmány szerinti gyógyászatilag alkalmazható vegyületeket pl. gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, melyek az aktív anyag hatékony menynyiségét szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amely hordozóanyagok alkalmasak enterális, parenterális vagy topikális adagolásra. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, melyek a hatóanyagot hígítószerekkel, pl. laktózzal, dextrózzal, szaharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel és kenőanyagokkal, pl. kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, pl. magnéziumvagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák; a tabletták ezenkívül kötőanyagokat, pl. magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőt, pl. kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellelózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és ha szükséges, pl. keményítőt, agart, alginsavat vagy nátriumalginátot és/vagy adszorpciós szereket, színezőanyagokat, szagosító- vagy édesítőanyagokat tartalmaznak. Az injekcióként adagolható készítmények előnyösen izotonikus vizes oldatok vagy szuszpenziók, kúpok vagy kenőcsök, elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyászati készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatását szolgáló sókat és/vagy puffert tartalmazhatnak. A jelen gyógyászati készítményeket az önmagában ismert módszerrel, pl. a hagyományos keverő-, granuláló-, ill. drazsírozóeljárásokkal állíthatjuk elő, és azok 0,1—75, főleg 1—50% aktívanyagot tartalmaznak, és adott esetben más gyógyászatilag hatékony anyag is lehet bennük. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa 85,5 g oc-(4-amino-3-klór-fenil)-propionsav-etilészter-hidroklorid, 142 g nátriumkarbonát és 600 ml dimetilformamid keverékéhez keverés közben 107 g 1,4-dibróm-2-butént csepegtetünk, ezután 5 órán át visszacsepegő hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot hexánnal trituráljuk és szűrjük; a szüredéket petroléterrel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a VI képletű a-[3-klór-4-(3-pirrolin-l-il)-fenil]-propionsav-etilésztert tartalmazó maradékot 280 ml 25%-os vizes nátriumhidroxidoldattal kezeljük, majd 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel mossuk; a vizes fázis pH-ját sósavval 5—5,2 pH-értékre állítjuk be és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékot benzol-hexán elegyből átkristályosítjuk. így a VII képletű oc-[3-klór-4-(pirrolin-l-il)-fenil]-propionsavat nyerjük, amely 94—96°-on olvad. Kitermelés: 90%. 5 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 52 g (4-nitro-fenil)-ecetsav-etiIészter 350 ml (1: 1) dimetilformamid-toluolos oldatához keverés és hűtés közben 9,5 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-szusz-10 penziót adunk részletenként. Másfél órán át szobahőmérsékleten történő keverés után 26 g metiljodidot csepegtetünk hozzá, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután óvatosan vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk; a szerves extraktumot 15 szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldatot kristályos kiindulási anyaggal beoltjuk és hidegen állni hagyjuk. A képződő csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradék az oc-(4-nitro-fenil)-propionsav-etilészter. 20 50 g a-(4-nitro-fenil)-propionsav-etiIészter 200 ml 95%-os vizes etanolos oldatát 0,4 g palládiumszén katalizátor jelenlétében addig hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így ac-(4-amino-fenil)-propionsav-etiI-25 észtert kapunk, melynek hidrokloridja 137—140°-on olvad. 25 g oc-(4-amino-fenil)-propionsav-etiíészter és 100 ml ecetsavanhidrid keverés és hűtés közben előállított elegyét egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 30 majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítjuk, így a-(4-acetilamino-fenil)-propionsav-etilésztert nyerünk, amely 88—90°-on olvad. 25 g oc-(4-acetamino-fenil)-propionsav-etilésztert tar-35 talmazó oldaton keresztül keverés és hűtés közben klórgázt buborékoltatunk át, miközben a klórozás folyamatát vékonyrétegkromatográfiával (szilikagélen; hexán-éter 1:4 rendszerrel) követjük. Miután kiindulási anyag már nem észlelhető, az elegyet csökkentett nyo-40 máson bepároljuk, a maradékot 150 ml etanolban oldjuk, majd az oldaton 45 percig klórgázt buborékoltatunk át. Ezután 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd bepároljuk; a maradékot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk; így a-(4-amino-3-klór-45 -fenil)-propionsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, olvadáspont 164—168°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5000 ml vízmentes etanol és 1000 g (4-amino-feniI)-50 -ecetsav visszacsepegő hűtő alkalmazásával forralt elegyébe 5 és fél órán át száraz klórgázt vezetünk keverés közben, majd további négy órán át keverjük és forraljuk. 16 órán át 10°-on történő hűtés után az elegyet szűrjük, a szüredéket hideg vízmentes etanollal mossuk, majd 55 8000 ml vízben oldjuk. Ehhez keverés közben addig adunk 50 ml-es adagokban 50%-os vizes nátriumhidroxidoldatot, míg az elegy bázikus nem lesz, majd egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. így 4-(amino-fenil)-60 -ecetsav-etilésztert kapunk, op.: 47—49°. 200 g (4-amino-fenil)-ecetsav-etilészter250ml ecetsavanhidrides oldatát 10 percig állni hagyjuk, majd keverés közben 1500 ml jeges vízbe öntjük. A kapott csapadékot Szűrjük és vízzel mossuk; így (4-acetiIamino-fenil)-ecet-65 sav-etilésztert nyerünk, op.: 75—78°. 7