168740. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-morfolino-piperazinium-sók előállítására
3 168740 4 Ez utóbbi vegyületek 1—2 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jó gátló hatást mutattak az egereknél mesterségesen előidézett Walker-carcinoma, AH 130 hepatoma, az Erlich-carcinoma, szarkoma 180 és az Oberling-Guerin-Guerin (OGG) Mieloma-teszt esetében. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek a párhuzamos kísérletek során a daganatos állatok élettartamát lényegesen meghosszabbították. A kísérleteket 120—240 g súlyú fehéregereken hajtottuk végre. Semmiféle szövettani elváltozást nem észleltünk a bélrendszer hámszövetben, ugyanígy a herékben sem. Az I általános képletű vegyületeket az állatoknak a tumorátültetés után 5 nappal, intraperitoneálisan adtuk be. A Yoshido AH 130 Hepatoma és a Walker-carcinoma esetében a daganat teljesen eltűnt, ha az anyag a daganatsejtekkel közvetlen érintkezésbe került. Találmányunkat a jobb megérthetőség kedvéért példákonismertetjük,anélkül azonban, hogy oltalmi körünket kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa 80 g 40%-os m-xilolos l-(p-klórbenzhidril)-4-piperazin oldatot (32 g C17 H 19 CIN 2 — mólsúly 282.780, azaz 0,113 mól) és 355 ml 2,2'-diklór-dietilétert (440 g = = 3,08 mól C4 H 8 C1 2 0 — mólsúly = 143.022, 27-szeres felesleg) lombikban elegyítünk és visszafolyatás közben melegítjük. 13 óra múlva az N-(4-klórbenzhidril)-N4 -spiro-morfolino-piperazinium-klorid-hidroklorid csapadékot leszívatjuk és éterrel mossuk. Az átkristályosítás vizes etanol és éter elegyéből történik, ilymódon 35,2 g (72%) N-(4-klórbenzhidriI)-N4 -spiro-morfolinium-piperazinium-klorid-hidrokloridot nyerünk. Olvadáspont: 282—285 C°. Analízis: C21 H 27 C1 3 N 2 0 összegképletre (mólsúly = = 429,834) számított: C 58,68; H 6,33; N 6,52%; talált: C 58,42; H 6,36; N 6,40%. Olvadáspont: 286—-288 C°. (etanol-éter elegyből ismételten átkristályosítva) I.R. spektrum (KBr): jellemző sávok2940 (C—CH 2 —), 2440 (^NH1 ), 1600 (fenil), 1450 (—CH 2 —), 1250 (C—O—C) cm-1 hullámhossznál. 2. példa Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, de a 2,2'-diklór-dietiléter helyett a 2,2'-dibróm-dietilétert alkalmazzuk, így 90%-os kitermeléssel N-(4-klórbenzhidriI)-N4 -spiro-piperazinium-bromid-hidrobromidot kapunk 268— 270 C° olvadásponttal. Analízis: C21 H 27 Br 2 ClN 2 0 összegképletre: (mólsúly = = 518.731) számított: C 48,63; H 5,24; N 5,40%; talált: C 48,75; H 5,46; N 5,25%. 3. példa Az 1. példánál leírtak szerint járunk el, de a melegítés után kiváló kristályos terméket 10%-os nátriumhidroxid-oldatban oldjuk fel, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk, a maradék olajat 600 ml sósavval telített etanolban feloldjuk, így rövid idő múlva az N-(4-klórbenzhidril)-N4 -spiro-morfolino-5 -piperazinium-klorid-hidroklorid kristályok válnak ki. Kitermelés: 70%, olvadáspont: 285—286 C°. 10 4. példa 2,58 g N1 -(4-klórbenzhidril)-N 4 -spiro-morfolino-piperazinium-klorid-hidrokloridot (C21 H 27 CI 3 N 2 0, mólsúly 429.634 azaz 6 mól) desztillált vízben feloldunk és 15 káliumkarbonáttal semlegesítjük. A vizes oldatot szárazra pároljuk, 150 ml acetont és 1,99 g káliumjodidot (mólsúly 166,02 = 12 mmól) adunk hozzá és visszafolyatás közben 5,5 órán át keverjük. A kivált csapadékot (2,9 g) leszívatjuk, és az acetonos szűrletet kis térfogatra 20 pároljuk be. A kivált csapadékot újra leszívatjuk (1,5 g). Az egyesített csapadékokat hideg vízben szuszpendálva a keletkezett káliumkloridot és a káliumjodid felesleget feloldjuk. A maradékot leszűrjük, megszárítjuk és ily módon 2,9 g (100%) N1 -(4-kIór-benzhidril)-N 4 -spiro-25 -morfolino-piperazinium-jodidot nyerünk, olvadáspont: 276—278 C°. Forró etanolból történő kristályosítással az olvadáspont 279—280,5 C°. Analízis: C21 H 26 JN 2 0 összegképletre: (mólsúly = 484,801) 30 számított: C 52,03; H 5,41; N 5,78%; talált: C 52,32; H 5,62; N 5,62%. Olvadáspont: 279—280 C°. I.R. spektrum (KBr): jellemző sávok: 2980 (CH2 —), 1600 (fenil), 1485 (—CH2 —), 1120 és 1085 (C.O.C)cm-1 35 hullámszámnál. 5. példa 40 3,0 g l-(p-klór-benzhidril)-4-[2-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin-hidrokloridot (C21 H 28 C1 2 N 2 0 2 , mólsúly 411, 385, azaz 7,3 mmól) lombikban meleg nitrometánban (CH3 N0 2 , forráspont 99—101 C°, df = 1,134 felol-45 dunk. Jégfürdőben való hűtés közben 7,5 ml nitrometán és 2,5 ml foszfortribromid (PBr3 df = 2,852, mólsúly 270,72, 7,1 g = 26.3 mmól, 12-szeres felesleg) elegyét csepegtetjük hozzá. 24 órás szobahőmérsékleten való keverés után a foszfortribromid felesleget vízzel megbontjuk. 50 Az elegyet nátriumhidrogénkarbonáttal és nátrium-acetáttal semlegesítjük. A nitrometános és a vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist még kétszer nitrometánnal extraháljuk, a nitrometános extraktumokat egyesítjük és nátriumszulfáttal (izzított) szárítjuk. A nitrometánt 55 ledesztillálva visszamarad a sárga termék (2,3 g, 72%). Olvadáspont 244—247 C°. Etanol-éter elegyből (1: 2) való átkristályosítással 1,45 g N1 -(4-klór-benzhidril)-N4 -spiro-morfoIino-piperazinium-bromidot nyerünk, olvadáspont 248—251 C°. Analízis: C12 H 26 BrClN a O 60 összegképletre: (mólsúly = 437,813) számított: C 57,62; H 5,98; N 6,40%; talált: C 57,74; H 6,02; N 6,38%. Olvadáspont: 253—256 C°. (etanol-éter 1: 2 elegyből 65 átkristályosítva) 2
