168739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biguanidok új cikloalkil-származékai előállítására

5 168739 6 3. példa 4. példa 1 -(cikiohex-1 -en-1 -il-metil)-biguanid-hidroklorid előállítása 5 11,1 g cikiohex-1-en-l-il-metil-amint és 18,8 N-amidino-pirazol-l-il-karboxamidin-hidrokloridot 150 ml 50%-os etil-alkholban visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át melegítünk. A reakciókeveréket ezután bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük és az oldatot 10 kloroformmal és éterrel több ízben kirázzuk. A vizes fázist most bepároljuk, a maradékot szárítjuk és izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kitermelés: 8,34 g (az elméleti hozam 36%-a). Op. = 205—208 °C. 15 4. példa Hasonló módon állítjuk elő még N-amidino-pirazol-1-il-karboxamidin-hidrokloriddal végrehajtott reakcióval : 20 a) ciklopropil-metil-aminnal az l-(ciklopropil-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. =214—216 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 66%-a. b) ciklobutil-metil-aminnal az 25 l-(ciklobutil-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. =212—213 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 47%-a. c) ciklohex-2-en-l-il-metil-aminnaI az 1 -(cikIohex-2-en-1 -il-metil)-biguanid-hidrokloridot 30 Op. =170—172 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 42%-a. d) cikloheptil-metil-aminnal az l-(cikloheptil-metil)-biguanid-hidrolkoridot Op. = 171—173 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az 35 elméleti 35%-a. e) ciklopent-1-en-l-il-metil-aminnal az 1-ciklopent-1 -en-1 -il-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. =195—198 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 16%-a; 40 A ciklopent-1-en-l-il-metil-amint úgy kapjuk meg, hogy ciklopentanon-ciánhidrint Iitium-alumínium-hidriddel az 1-amino-metil-ciklopentan-l-ollá Fp. =85— 93 °C, 12 Torr-on) redukáljuk, majd ebből toluolban tionil-kloriddal vizet hasítva le, állítjuk elő a ciklopent- 45 -1-en-l-il-metil-amint (Fp. =50—55 °C, 12 Torr-on). f) ciklohept-1-en-l-il-metil-aminnal az 1 -(ciklohept-1 -en-1 -il-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. =182—185 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 37%-a. 50 A cikloheptanon-ciánhidrin litium-alumínium-hidriddel végrehajtott redukciójával az 1-amino-metil-cikloheptan-1-olt (Fp. =117—120 °C, 12 Torr-on), ebből pedig toluolban tionil-kloriddal vizet lehasítva kapjuk meg a ciklohept-l-en-l-il-metil-amint (Fp. = 55 = 40—45 °C, 0,2 Torr-on). g) ciklohept-2-en-l-il-metil-aminnal az 1 -(ciklohept-2-en-1 -il-metil)-biguanid-hidrokloridot Op. = 144—148 °C (izopropil-alkoholból). Hozam: az elméleti 36%-a. 60 A ciklohept-2-en-l-il-metil-amint (Fp. =75—78 °C, 12 Torr-on) a ciklohept-2-en-l-karbonitril (Fp. =80— 85 °C 12 Torr-on) litium-alumínium-hidrides reakciójával állítjuk elő, míg a ciánvegyületet 3-bróm-cikIohept-1-en és kálium-cianid- reakciójával kapjuk meg. 65 1 -(cikIopent-3-en-1 -il-metil)-biguanid-dihidroklorid előállítása 4,9 g ciklopent-3-en-l-il-metil-amin 100 ml xilolban készített oldatához 12,2 g amidino-S-metil-izokarbamid-szulfátot adunk és a reakciókeveréket 3 órán át 140 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a maradékot víz és etil-alkohol elegyével felvesszük, az oldatot szűrjük és a biguanidot ammóniás réz-szulfát-oldattal kicsapjuk. Szűrés és leszívatás után a csapadékot híg sósavoldatban oldjuk és az oldatba kén-hidrogéngázt vezetünk, a réz-szennyeződés eltávolítására. Leszívatás után a rendszert teljesen bepároljuk. A maradékot előbb izoproli-aíkohol-éter elegyből, majd izopropil-alkohol-etil-alkohol elegyből átkristályosítjuk. Op. =204—208 °C. Hozam: az elméleti 20%-a. 5. példa Összetétel: 50,0 mg l-(ciklopropil-metiI)-biguanid-hidroklorid 38,0 mg laktóz 100,0 mg alumíniumhidroxid 20,0 mg polivinilacetát 2,0 mg magnéziumsztearát A fenti összetételű anyagokból ismert módon tablettákat készítünk, melyeket kívánt esetben bevonattal is ellátunk. 6. példa Összetétel: 50,0 mg l-(ciklobutil-metil)-biguanid-hidroklorid 40,0 mg kalciumhidrogénfoszfát 77,0 mg laktóz 30,0 mg montánsavészter 3,0 mg kovasav 10,0 mg magnéziumsztearát A fenti összetételű anyagokból ismert módon tablettákat készítünk, amelyek kívánt esetben bevonattal is elláthatók. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a biguanidok I általános képletű új cikloalkil-származékai — ahol A egy telített, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy egyszeresen vagy kétszeresen telítetlen, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent — valamint ezek savakkal alkotott gyógyászatilag elfogadható addíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű amint — amelyben A jelentése a fenti —, illetve ennek egy sóját valamely III általános képletű biguanid-származékkal — amelyben az X jelentése amino-, merkapto- illetve pirazol-l-il-csoport vagy -OR, illetve -SR csoport és az Y hidrogénatomot képvisel, emellett az X az Y helyettesítővel együtt vegyértékvonalat is jelenthet, míg az R 3